fordel ved nyretransplantation ud over 70 år

abstrakt

baggrund. Nyretransplantation forbedrer generelt langvarig overlevelse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Hos patienter over 70 år er der dog kun begrænsede data tilgængelige, der direkte sammenligner den potentielle overlevelsesfordel ved transplantation versus dialyse.

metoder. Alle patienter over 70 år, der startede dialyse mellem 1990 og 2005 og blev venteliste til nyretransplantation, blev inkluderet i undersøgelsen. De blev kategoriseret efter tidsperioder for inklusion (1990-99 vs 2000-05). Overlevelsesrater på i alt 286 dialysepatienter blev analyseret med en Kaplan–Meier-model såvel som med en tidsafhængig KKS-model. Der blev foretaget sammenligninger mellem dem, der modtog en transplantation, og dem, der ikke gjorde det, og yderligere mellem de to tidsperioder.

resultater. Medianalderen ved inklusion var 73,6 år (interkvartilt interval 72,3–75,6). To hundrede og treogtredive patienter (81%) modtog en nyretransplantation under opfølgningen. Transplantationsmodtagere oplevede en øget dødelighed i det første år efter transplantation sammenlignet med ventelistede patienter. Patienter, der startede dialyse mellem 1990 og 1999, havde ingen signifikant langsigtet fordel ved transplantation; HR for død 1,01 (0,58-1,75). I modsætning hertil var der en betydelig langsigtet fordel ved transplantation blandt dem, der startede dialyse efter 2000; HR for død 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

konklusioner. Overlevelse efter nyretransplantation hos patienter over 70 år er forbedret i løbet af det sidste årti og giver en overlevelsesfordel i forhold til dialysebehandling. Vores erfaring understøtter brugen af nyretransplantation i denne aldersgruppe, hvis en øget tidlig postoperativ risiko accepteres. Denne transplantationspolitik kan udfordres af prioriterede grunde.

introduktion

ældre patienter er langt den hurtigst voksende population, der kræver nyreerstatningsterapi (RRT) både i Europa og i USA . Patienter over 65 år udgør > 15% af de ventelistede patienter i USA i 2009 sammenlignet med 7% i 1997 . Nyretransplantation betragtes generelt som den valgte behandling både med hensyn til overlevelse, livskvalitet og omkostninger . Hvis det lykkes, synes fordelene ved nyretransplantation at være de samme for ældre som for unge modtagere , men data er begrænsede for nyretransplanterede modtagere over 70 år.

de fleste rapporter, der sammenligner overlevelse af nyretransplantatmodtagere og patienter i dialyse, er baseret på registerdata fra flere Centre og har store begrænsninger. Udvælgelsen og oparbejdningsproceduren for transplantationsmodtagere varierer mellem Centre, og det samme gælder valg af immunsuppressive protokoller og opfølgningsprocedurer. Dialysebehandling adskiller sig også markant mellem Centre. Sådanne variationer kan have væsentlig indflydelse på patientens overlevelse. Det er klart, det er uetisk at udføre et prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner dialyse og transplantation hos kvalificerede potentielle transplantationsmodtagere. Rikshospitalet er det eneste transplantationscenter i Norge, der betjener 4,8 millioner indbyggere. Alle kandidater til transplantation skal opfylde de samme kriterier for accept, og modtagerne får en ensartet behandling og opfølgning efter transplantation. I løbet af de sidste 20 år er et relativt stort antal patienter over 70 år blevet transplanteret i vores center . Det primære mål med denne undersøgelse var at vurdere effekten af nyretransplantation versus fortsat dialyse på dødelighed hos modtagere, der startede dialysebehandling i en alder af 70 år eller mere og opfyldte kravene til at modtage en nyreallograft. Et sekundært mål var at sammenligne resultatet efter transplantation relateret til forskellige tidsperioder, hvilket afspejler forskellige immunsuppressive protokoller, der blev brugt i undersøgelsesperioden.

materialer og metoder

studiedesign

Data fra alle patienter i alderen 70 år og derover, ikke tidligere transplanteret, som havde startet dialyse fra 1990 i hele 2005 og blev accepteret på transplantationsventelisten, blev hentet fra det norske Nyregister. Der blev udført overlevelsesanalyser, der sammenlignede de patienter, der var tilbage på ventelisten, med dem, der blev transplanteret. For patienter, der blev transplanteret, blev yderligere data vedrørende comorbiditet på tidspunktet for transplantation, immunsuppressiv behandling og andre data relateret til transplantationsproceduren hentet fra hospitalsregistret og det norske Nyregister. Studiestart blev fastsat på tidspunktet for venteliste for afdød donortransplantation, på tidspunktet for Accept for levende donortransplantation eller ved dialysestart (Senest af disse). Alle patienter blev fulgt indtil død eller afslutning af studiet (1.maj 2008).

Standard immunsuppressiv protokol efter nyretransplantation på vores center blev ændret i undersøgelsesperioden. I den første æra (1990-99) modtog alle modtagere tredobbelt immunsuppression med cyclosporin, asathioprin og steroider. Fra 2000 blev det stoppet og intravenøst (2000) blev tilsat. Fra 2001 modtog alle modtagere cyclosporin, steroider og mycophenolatmofetil (MMF). Derfor delte vi undersøgelsespopulationen i to grupper i henhold til året for dialysestart (1990-99 versus 2000-05). Derudover udførte vi Kaplan-Meier overlevelsesanalyse hos de patienter, der til sidst fik en transplantation, hvor vi sammenlignede patienter transplanteret mellem 1990 og 1999 med dem, der blev transplanteret mellem 2000 og 2008.

dialysepatienterne fik enten hæmodialyse eller peritonealdialyse eller en kombination af disse, samtidigt eller i rækkefølge. Langt de fleste patienter blev behandlet i hæmodialyse, og vi har analyseret peritonealdialyse og hæmodialyse sammen som en gruppe i den statistiske analyse.

statistik

tosidet uparret t-test eller Mann-Hvidney–test blev anvendt som passende til sammenligning af grupper. Fishers nøjagtige test blev brugt til at analysere binære data. Overlevelsesdata blev vurderet med Kaplan–Meier-metoden. Overlevelse i ventelistegruppen blev talt fra start af dialyse eller tidspunkt for venteliste (Senest af disse) til død eller censurering på grund af transplantation eller afslutning af studiet (1.maj 2008). Overlevelse i transplantationsgruppen blev talt fra tidspunktet for transplantation til død eller censurering på grund af studiets afslutning (1.maj 2008). Desuden blev dataene analyseret i en tidsafhængig CKS-model, der censurerede patienter fra ventelistegruppen på transplantationstidspunktet. I den tidsafhængige model blev ventelistegruppen valgt som indikator versus transplantationsgruppen. Logistisk regressionsanalyse blev brugt til at identificere risikofaktorer for akutte afstødningsepisoder. Analyserne blev implementeret ved hjælp af SPSS-kursen 15.0.

resultater

fra 1990 i hele 2005 startede i alt 1979 patienter på 70 år eller derover RRT i Norge. Tre hundrede og toogtyve patienter (16%) blev accepteret på transplantations ventelisten. Seksogtredive patienter (11%) modtog en transplantation forebyggende. De resterende 286 patienter blev accepteret til transplantation og placeret på ventelisten. Medianalderen ved dialysestart var 73,1 år (interkvartilt interval 71,4–74,7). Medianalderen ved inklusion var 73,6 år (72,3-75,6). To hundrede og treogtredive patienter (81%) modtog en transplantation i observationsperioden. Syvogtredive patienter (16%) modtog en nyre fra en levende donor. Medianalderen på transplantationstidspunktet var 74,3 år (interkvartilt interval 73,1–76,4). Baseline-data, der sammenligner de patienter, der får en transplantation, med dem, der ikke gjorde det, er vist i tabel 1. Baseline-data, der sammenligner de to tidsepoker, er vist i tabel 2. Ingen patient blev tabt for opfølgning.

overlevelse af patienter placeret på transplantations ventelisten

blandt patienter, der var tilbage på transplantations ventelisten (n = 286), var median overlevelse fra venteliste 3,4 (3,0–3,8) år sammenlignet med 4,8 (3,8–5,9) år i transplantationsgruppen (n = 233). Fem års overlevelse var 31% blandt ventelistepatienter og 49% hos transplantationsmodtagere (Figur 1). I den tidsafhængige model fandt vi ingen signifikant forskel mellem transplantations-og ventelistegrupperne, selvom der var en tendens mod en samlet reduceret risiko for død for dem, der blev transplanteret; risikoforhold (HR) 0,78, 95% konfidensinterval (CI) 0,52–1,18, P = 0,25 . Odds ratio (OR) 2,79, 95% CI 1,56–5,38, P = 0,002, enhver HLA-DR mismatch; eller 2,04, 95% CI 1,11–3,78, P = 0,023, donoralder over 60 år; eller 2,05, 95% CI 1,09–3.86, p = 0,025 og cytomegalovirus (CMV) positiv donor; eller 2,11, 95% CI 0,98–4,57, P = 0,058. Følgende andre variabler blev også testet i den multivariate logistiske regressionsmodel uden signifikant indvirkning: modtageralder, levende versus afdød donor, panelreaktivt antistof (PRA) positiv modtager, enhver HLA-a-mismatch, enhver HLA-B-mismatch og kold iskæmi tid.

overlevelse i henhold til år for transplantation/start af dialyse

ved kategorisering af studiepopulationen i to grupper efter tid til start af dialyse var der ingen åbenbar fordel ved transplantation i den første era (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). I modsætning hertil var der en markant og signifikant fordel ved transplantation blandt dem, der startede dialyse mellem 2000 og 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Sammenlignet med fortsat dialysebehandling havde transplantationsmodtagerne af begge epoker øget dødelighed i de første 12 måneder efter transplantation. Den efterfølgende reduktion i dødelighed fører til en overlevelsesfordel, der starter 3, 5 år efter transplantation i den første era (figur 2) og efter karrus 2, 5 år i den sidste era (figur 3).

transplantationsmodtagerne blev kategoriseret i undergrupper i henhold til den tid, de blev transplanteret (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Baseline karakteristika for de to transplantationskohorter er vist i tabel 3. Der var ingen forskel mellem de to grupper med hensyn til comorbiditet beskrevet af Charlson Comorbiditetsindeks , andel, der modtog en levende donor nyre eller i HLA-A,- B eller-DR mismatch. Medianoverlevelsen efter transplantation steg fra 3,7 (3,0-4,4) år i 1990-99 til >6,7 år i 2000-07 (figur 4).

Medianoverlevelse efter ventelistetid ændrede sig ikke i ventelistegruppen i henhold til dialysestart; 3,4 (3,1–3,7) år i 1990-99 (n = 173) versus 3,1 (1,8–4,4) år i 2000-05 (n = 113). Overlevelse efter 1, 3 og 5 år efter transplantation i transplantationsgruppen og fra dialysestart i ventelistegruppen er vist i tabel 4. Enogtyve modtagere (18%) transplanteret mellem 1990 og 1999 døde i de første 6 måneder efter transplantationen sammenlignet med ni modtagere (8%) transplanteret mellem 2000 og 2007 (P = 0, 02). Blandt de 21 dødsfald i den første kohorte var 10 relateret til infektion (fem pneumonier, fire septicemier og et tilfælde af peritonitis), alle havde modtaget afstødningsbehandling. Alle ni dødsfald i den sidste kohorte var forårsaget af infektion (fire pneumonier, fire septicemier og en uspecificeret infektion), fire af dem modtog afstødningsbehandling.

Diskussion

resultaterne understøtter forestillingen om, at transplantation i det mindste i løbet af de sidste 10 år synes gavnlig og forbedrer patientens overlevelse hos patienter over 70 år. En forudsætning er en ordentlig transplantationsoparbejdning af patienterne for at sikre generel medicinsk egnethed til en sådan procedure. Antallet af ældre patienter, der kræver RRT, stiger over hele verden. Denne tendens vil sandsynligvis fortsætte. Med den nuværende mangel på organer kan det være svært at finde argumenter for at bruge en donor nyre hos en patient med begrænset forventet levealder, såsom den ældre patient. Vores data kan retfærdiggøre brugen af nyretransplantation hos patienter over 70 år. Bortset fra en overlevelsesfordel er det generelt blevet accepteret, at både livskvalitet og omkostninger forbedres ved transplantation, men disse faktorer var ikke omfanget af denne undersøgelse. Man kan hævde, at patienter i høj alder ikke bør tilbydes en nyretransplantation på grund af organmangel, der rammer mange unge patienter, der afventer nyretransplantation. Men i vores land har den aktive transplantationspolitik i høj alder ikke ført til en stigning i ventelisten.

ældre nyretransplantatmodtagere havde en øget risiko for død i det første år efter transplantation sammenlignet med de aldersmatchede dialysepatienter, der var tilbage på ventelisten. Dette er i overensstemmelse med det, der er beskrevet i tidligere registeranalyser . Der var ingen overlevelsesfordel i første gang era i modsætning til en betydelig fordel i den sidste era fra 2000. En mulig forklaring var ændringen af immunsuppressiv protokol i 2000. Det er velkendt, at akut afvisning i de første 3 måneder efter transplantation er en vigtig risikofaktor for for tidlig død hos ældre nyremodtagere . Når Asa blev erstattet af basiliksab eller MMF, blev hyppigheden af akutte afstødningsepisoder reduceret med 50%. Dødelighedsrisikoen forblev øget i den umiddelbare postoperative periode og blev sammenlignelig med risikoen for død ved dialyse i løbet af det første år, før den faldt betydeligt til en gavnlig langtidseffekt. Et lignende fund blev rapporteret i landmark-undersøgelsen offentliggjort af Ulf et al. hvor de bemærkede 61% lavere risiko for død 18 måneder efter transplantation sammenlignet med dialyse for patienter i alderen 60-74 år .

organer fra gamle donorer tildeles normalt til ældre modtagere. Det er blevet foreslået, at ældre modtagere på grund af et mindre aktivt immunsystem er mindre tilbøjelige til at udvikle akut cellulær afvisning sammenlignet med yngre modtagere. I en hollandsk undersøgelse, der blev offentliggjort i 2001, hævder forfatterne imidlertid, at ældre nyrer er mere immunogene og derfor kræver mere intens immunsuppression . I den første protokol fra Eurotransplant Senior Program (ESP) blev nyrer tildelt lokalt uden HLA-matchning for at opnå kort iskæmitid . Denne procedure resulterede i en høj procentdel af akut afvisning. I en nylig analyse af ESP-data, Pratschke et al. beskriv et oprindeligt udtalt immunrespons hos ældre modtagere, der modtager transplantater fra ældre donorer . I den nye protokol (ESDP) introduceres fuld HLA-DR-kompatibilitet i tildelingsprotokollen for at reducere risikoen for afvisningsepisoder og derved reducere behovet for afvisningsterapi og den yderligere risiko for komplikationer på grund af infektion . Vores resultater understøtter synspunktet om, at immunologiske faktorer er vigtige, især hos ældre transplantationsmodtagere. Ud over tilstrækkelig HLA-Kompatibilitet implicerer vores resultater også, at det er vigtigt for ældre modtagere at modtage tilstrækkelig immunsuppression tidligt for at reducere akutte afstødningsepisoder. For stærk immunsuppressiv terapi kan forårsage infektiøse komplikationer. Den relative risiko for død hos transplantationsmodtagere sammenlignet med dialyse var højere i de første 6 måneder i kohorten, der fik det stærkeste immunsuppressive regime, og alle dødsfald var forårsaget af infektioner. Det absolutte antal dødsfald i de første 6 måneder var imidlertid lavere blandt modtagere, der blev transplanteret mellem 2000 og 2007, og det absolutte antal dødsfald relateret til infektioner var næsten det samme i perioderne 1990-99 og 2000-07.

høj donoralder og øget tid på dialyse før transplantation har vist sig at være risikofaktorer for dårligt resultat, især hos ældre modtagere . I denne undersøgelse fandt vi ingen forskel med hensyn til tid på dialyse, men både donorens alder og andelen af donorer ældre end 60 år var signifikant højere i 2000-07 (tabel 3). Forekomsten af forsinket graftfunktion var betydeligt højere i den sidste æra. På trods af den negative indflydelse af disse variabler var overlevelsen væsentligt bedre i den sidste æra, hvilket understøtter forslaget om, at tilstrækkelig immunsuppression for at undgå afstødningsepisoder er ekstremt vigtig hos de ældre modtagere.

oprindeligt var der strenge acceptkriterier for kronisk dialysebehandling og at blive opført for en nyretransplantation. Efterhånden er disse kriterier blevet løsnet, og i dag har vi meget få absolutte kontraindikationer til RRT. Dette har ført til en samlet stigning i alder og comorbiditet hos dem, der er på ventelisten. Transplantation af ældre patienter er et alvorligt etisk spørgsmål i forbindelse med organmangel. Dilemmaet opstår, når tildelingen af en nyre til fordel for en ældre person uundgåeligt skader en ung person, som derfor ikke modtager transplantationen og fortsætter med at vente på et passende organ. På den anden side er ældre patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) mere tilbøjelige til at dø på ventelisten , og det er derfor vigtigt at reducere ventetiden så meget som muligt. Det kan være muligt at øge organpuljen ved at øge antallet af udvidede kriterier donorer (ECD). Accept og transplantation af nyrer fra endnu ældre donorer til ældre modtagere er en mulighed , og i en nylig publikation fra vores center, vi har vist, at nyrer fra donorer ældre end 75 kunne bruges med acceptable resultater hos ældre modtagere . En politik som denne kunne gøre det muligt at allokere ECD-nyrer til ældre modtagere på den afdøde donors venteliste og derved reducere deres tid på dialyse. At give muligvis organer af lavere kvalitet til ældre modtagere rejser yderligere moralske og etiske argumenter, men en ‘gammel-for-gammel’ politik er allerede vedtaget i flere lande, og ældre transplantationskandidater er blandt dem, der mest sandsynligt får optimale fordele ved ECD-nyrer .

nogle metodologiske spørgsmål fortjener opmærksomhed. For det første er alle patienter i transplantationsgruppen blevet behandlet med dialyse i nogen tid før transplantation. Derfor har transplantationspatienter i Kaplan–Meier-analysen længere total Tid på RRT end patienterne i ventelistegruppen. Dette kan forringe resultaterne af Kaplan–Meier-analysen til fordel for dem, der ikke transplanteres. For det andet, som et resultat af vores undersøgelsesdesign, har alle patienter, transplanteret eller ej, opfyldt de samme udvælgelseskriterier. Der var ingen forskel mellem transplantations-og ventelistegrupperne med hensyn til alder ved venteliste eller tid fra start af dialyse til Venteliste. Der var imidlertid en tendens mod en højere andel af kvindelige patienter og patienter i peritonealdialyse i transplantationsgruppen. Derudover var der en signifikant højere forekomst af diabetes nefropati blandt dem, der ikke blev transplanteret. På trods af dette betragter vi forskellene mellem grupperne som mindre, især i den retrospektive undersøgelsesindstilling. Derudover er undersøgelsen fra et enkelt transplantationscenter. Dette kan også betragtes som en begrænsning for undersøgelsen. Det kan hævdes, at undersøgelsen beskriver resultaterne af en transplantationspolitik, der ikke gælder for andre lande eller transplantationscentre. Det faktum, at alle patienter er blevet behandlet på det samme transplantationscenter efter de samme kriterier for accept og den samme standard immunsuppressive protokol, gør dataene robuste og styrker undersøgelsen. Desuden har det robuste og komplette nationale register over RRT-patienter også gjort det muligt at gennemføre undersøgelsen uden at nogen patient mistede opfølgningen.

konklusion

Afslutningsvis vil ældre patienter over 70 år i dialysebehandling, der opfylder de etablerede medicinske kriterier for venteliste, drage fordel af nyretransplantation sammenlignet med fortsat dialyse. Der er en markant langsigtet overlevelsesfordel, som er meget signifikant efter introduktionen af nyere immunsuppressive protokoller. Transplantation bør foretrækkes som den valgte behandling også for ældre patienter med ESRD, der får en tilstrækkelig forsyning af organer.

arbejdet blev støttet af legater fra Helse s RRR-Rrst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen for nyresyke og transplanterte og fra stiftelsen af Agnethe og Einar Magnesen/Gerd Stamnes og Erling Brodvæg. Dr. Friedo Dekker, Institut for klinisk epidemiologi, Leiden University Medical Center; Leiden, Holland har ydet betydelig hjælp til design og fortolkning af overlevelsesanalyserne.

interessekonflikt erklæring. Ingen erklæret.