Avantages de la transplantation rénale au-delà de 70 ans

Résumé

Contexte. La transplantation rénale améliore généralement la survie à long terme chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Cependant, chez les patients âgés de plus de 70 ans, seules des données limitées sont disponibles qui comparent directement le bénéfice potentiel de survie de la transplantation par rapport à la dialyse.

Méthodes. Tous les patients âgés de plus de 70 ans qui ont commencé la dialyse entre 1990 et 2005 et qui étaient sur la liste d’attente pour une transplantation rénale ont été inclus dans l’étude. Ils ont été classés selon les périodes d’inclusion (1990-99 vs 2000-05). Les taux de survie de 286 patients dialysés ont été analysés avec un modèle de Kaplan-Meier, ainsi qu’avec un modèle de Cox dépendant du temps. Des comparaisons ont été faites entre ceux qui ont reçu une greffe et ceux qui ne l’ont pas fait, et plus loin entre les deux périodes.

Résultats. L’âge médian à l’inclusion était de 73,6 ans (intervalle interquartile de 72,3 à 75,6). Deux cent trente-trois patients (81%) ont reçu une greffe de rein pendant le suivi. Les receveurs de transplantation ont connu une mortalité accrue au cours de la première année après la transplantation par rapport aux patients inscrits sur la liste d’attente. Les patients qui ont commencé la dialyse entre 1990 et 1999 n’ont eu aucun avantage significatif à long terme de la transplantation; HR pour le décès 1,01 (0,58-1,75). En revanche, il y avait un avantage substantiel à long terme de la transplantation chez les personnes commençant la dialyse après 2000; HR pour le décès 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

Conclusions. La survie après transplantation rénale chez les patients de plus de 70 ans s’est améliorée au cours de la dernière décennie et offre un avantage de survie par rapport au traitement par dialyse. Notre expérience soutient l’utilisation de la transplantation rénale dans ce groupe d’âge si un risque postopératoire précoce accru est accepté. Cette politique de transplantation peut être contestée pour des raisons prioritaires.

Introduction

Les patients âgés sont de loin la population nécessitant un traitement de remplacement rénal (TRE) à la croissance la plus rapide en Europe et aux États-Unis. Les patients de plus de 65 ans constituent > 15% des patients sur liste d’attente aux États-Unis en 2009 contre 7% en 1997. La transplantation rénale est généralement considérée comme le traitement de choix tant en termes de survie, de qualité de vie que de coûts. En cas de succès, les avantages de la transplantation rénale semblent être les mêmes pour les personnes âgées que pour les jeunes receveurs, mais les données sont limitées pour les receveurs de transplantation rénale âgés de plus de 70 ans.

La plupart des rapports comparant la survie des greffés rénaux et des patients sous dialyse sont basés sur les données du registre de plusieurs centres et présentent des limites majeures. La procédure de sélection et de travail des receveurs de greffe varie d’un centre à l’autre et il en va de même pour le choix des protocoles immunosuppresseurs et des procédures de suivi. Le traitement de dialyse diffère également considérablement entre les centres. De telles variations peuvent avoir un impact substantiel sur la survie du patient. De toute évidence, il est contraire à l’éthique de réaliser un essai contrôlé prospectif et randomisé comparant la dialyse et la transplantation chez des receveurs potentiels de transplantation admissibles. Rikshospitalet est le seul centre de transplantation en Norvège, desservant 4,8 millions de dollars d’habitants. Tous les candidats à la transplantation doivent remplir les mêmes critères d’acceptation et les receveurs reçoivent un traitement et un suivi uniformes après la transplantation. Au cours des 20 dernières années, un nombre relativement important de patients de plus de 70 ans ont été transplantés dans notre centre. L’objectif principal de la présente étude était d’évaluer l’effet de la transplantation rénale par rapport à la poursuite de la dialyse sur la mortalité chez les receveurs qui ont commencé le traitement de dialyse à l’âge de 70 ans ou plus et qui remplissaient les conditions requises pour recevoir une allogreffe rénale. Un objectif secondaire était de comparer les résultats post-transplantation liés à différentes périodes de temps, reflétant différents protocoles immunosuppresseurs utilisés pendant la période d’étude.

Matériaux et méthodes

Conception de l’étude

Les données de tous les patients âgés de 70 ans et plus, non transplantés auparavant, qui avaient commencé la dialyse de 1990 à 2005 et qui avaient été acceptés sur la liste d’attente de transplantation, ont été extraites du Registre rénal norvégien. Des analyses de survie ont été effectuées en comparant les patients restant sur la liste d’attente avec ceux qui ont été transplantés. Pour les patients transplantés, des données supplémentaires concernant la comorbidité au moment de la transplantation, le traitement immunosuppresseur et d’autres données liées à la procédure de transplantation ont été extraites des dossiers hospitaliers et du Registre rénal norvégien. Le début de l’étude a été fixé au moment de la liste d’attente pour la transplantation de donneur décédé, au moment de l’acceptation pour la transplantation de donneur vivant ou au début de la dialyse (le plus récent de ceux-ci). Tous les patients ont été suivis jusqu’au décès ou à la fin de l’étude (1er mai 2008).

Le protocole immunosuppresseur standard après une transplantation rénale dans notre centre a été modifié pendant la période d’étude. Au cours de la première ère (1990-99), tous les receveurs ont reçu une triple immunosuppression avec de la cyclosporine, de l’azathioprine et des stéroïdes. À partir de 2000, l’azathioprine (AZA) a été arrêtée et le basiliximab intraveineux (2000) a été ajouté. À partir de 2001, tous les receveurs ont reçu de la cyclosporine, des stéroïdes et du mycophénolate mofétil (MMF). Par conséquent, nous avons divisé la population étudiée en deux groupes en fonction de l’année de début de la dialyse (1990-99 contre 2000-05). De plus, nous avons effectué une analyse de la survie de Kaplan–Meier chez les patients recevant éventuellement une greffe, en comparant les patients transplantés entre 1990 et 1999 avec ceux qui ont été transplantés entre 2000 et 2008.

Les patients dialysés ont reçu une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ou une combinaison de celles-ci, simultanément ou en séquence. La grande majorité des patients ont été traités en hémodialyse, et nous avons analysé la dialyse péritonéale et l’hémodialyse ensemble en un seul groupe dans l’analyse statistique.

Statistiques

Un test t bilatéral non apparié ou un test de Mann-Whitney a été utilisé, le cas échéant, pour comparer les groupes. Le test exact de Fisher a été utilisé pour analyser des données binaires. Les données de survie ont été évaluées avec la méthode de Kaplan–Meier. La survie dans le groupe de la liste d’attente a été comptée depuis le début de la dialyse ou l’heure de la liste d’attente (la plus récente de celles-ci) jusqu’au décès ou à la censure en raison de la transplantation ou de la fin de l’étude (1er mai 2008). La survie dans le groupe greffé a été comptée du moment de la transplantation au décès ou à la censure due à la fin de l’étude (1er mai 2008). De plus, les données ont été analysées dans un modèle de Cox dépendant du temps, censurant les patients du groupe de la liste d’attente au moment de la transplantation. Dans le modèle de Cox dépendant du temps, le groupe de la liste d’attente a été choisi comme indicateur par rapport au groupe de transplantation. L’analyse de régression logistique a été utilisée pour identifier les facteurs de risque d’épisodes de rejet aigu. Les analyses ont été réalisées à l’aide de SPSS® 15.0.

Résultats

De 1990 à 2005, un total de 1979 patients âgés de 70 ans ou plus ont commencé une TRR en Norvège. Trois cent vingt-deux patients (16%) ont été acceptés sur la liste d’attente de transplantation. Trente-six patients (11%) ont reçu une greffe de manière préventive. Les 286 patients restants ont été acceptés pour la transplantation et placés sur la liste d’attente. L’âge médian au début de la dialyse était de 73,1 ans (intervalle interquartile de 71,4 à 74,7). L’âge médian au moment de l’inclusion était de 73,6 ans (72,3 à 75,6). Deux cent trente-trois patients (81%) ont reçu une greffe pendant la période d’observation. Trente-sept patients (16%) ont reçu un rein d’un donneur vivant. L’âge médian au moment de la transplantation était de 74,3 ans (intervalle interquartile de 73,1 à 76,4). Les données de référence comparant les patients recevant une greffe à ceux qui ne l’ont pas été sont présentées dans le tableau 1. Les données de référence comparant les deux époques sont présentées dans le tableau 2. Aucun patient n’a été perdu pour le suivi.

Survie des patients placés sur la liste d’attente pour une transplantation

Parmi les patients restant sur la liste d’attente pour une transplantation (n = 286), la survie médiane à partir de la liste d’attente était de 3,4 (3,0–3,8) ans comparativement à 4,8 (3,8–5,9) ans dans le groupe de transplantation (n = 233). La survie à cinq ans était de 31 % chez les patients inscrits sur la liste d’attente et de 49 % chez les transplantés (figure 1). Dans le modèle de Cox dépendant du temps, nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les groupes de transplantation et de liste d’attente, même s’il y avait une tendance à une réduction globale du risque de décès pour ceux qui ont été transplantés; rapport de risque (HR) 0,78, intervalle de confiance à 95% (IC) 0,52-1,18, P = 0,25. Les variables identifiées comme des facteurs de risque significatifs /quasi significatifs pour les épisodes de rejet aigu étaient l’immunosuppression avec AZA par rapport à la FMM; le rapport de cotes (RO) 2,79, IC à 95% 1,56–5,38, P = 0,002, toute incompatibilité HLA-DR; OU 2,04, IC à 95% 1,11–3,78, P = 0,023, âge du donneur de plus de 60 ans; OU 2,05, IC à 95% 1,09–3.86, P = 0,025 et donneur positif au cytomégalovirus (CMV); OU 2,11, IC à 95– 0,98-4,57, P = 0,058. Les autres variables suivantes ont également été testées dans le modèle de régression logistique multivariée sans impact significatif: l’âge du receveur, le donneur vivant par rapport au donneur décédé, le receveur positif aux anticorps réactifs du panel (PRA), toute non-concordance HLA-A, toute non-concordance HLA-B et le temps d’ischémie froide.

Survie selon l’année de transplantation / début de la dialyse

Lors de la catégorisation de la population à l’étude en deux groupes en fonction du moment de début de la dialyse, il n’y avait aucun avantage apparent de la transplantation à la première ère (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). En revanche, il y avait un avantage marqué et significatif de la transplantation chez les personnes commençant la dialyse entre 2000 et 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Par rapport au traitement de dialyse continu, la mortalité des greffés des deux ERA a augmenté au cours des 12 premiers mois suivant la transplantation. La réduction subséquente de la mortalité entraîne un bénéfice de survie à partir de 3,5 ans après la transplantation dans la première ère (figure 2) et après ∼ 2,5 ans dans la dernière ère (figure 3).

Les receveurs de transplantation ont été classés en sous-groupes selon l’époque à laquelle ils ont été transplantés (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Les caractéristiques de base des deux cohortes de greffés sont présentées dans le tableau 3. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes en ce qui concerne la comorbidité décrite par l’indice de comorbidité de Charlson, la proportion recevant un rein de donneur vivant ou dans l’inadéquation HLA-A, -B ou -DR. La survie médiane après transplantation est passée de 3,7 (3,0 à 4,4) ans en 1990-1999 à > 6,7 ans en 2000-2007 (figure 4).

La survie médiane après le temps d’attente n’a pas changé dans le groupe de la liste d’attente selon le début de la dialyse; 3,4 (3,1 à 3,7) années en 1990-1999 (n = 173) contre 3,1 (1,8 à 4,4) années en 2000-2005 (n = 113). La survie après 1, 3 et 5 ans après la transplantation dans le groupe de transplantation et après le début de la dialyse dans le groupe de liste d’attente est présentée dans le tableau 4. Vingt et un receveurs (18 %) transplantés entre 1990 et 1999 sont décédés dans les 6 premiers mois suivant la transplantation, comparativement à neuf receveurs (8 %) transplantés entre 2000 et 2007 (P = 0,02). Parmi les 21 décès de la première cohorte, 10 étaient liés à une infection (cinq pneumonies, quatre septicémies et un cas de péritonite), tous avaient reçu un traitement de rejet. Les neuf décès de la dernière cohorte ont été causés par une infection (quatre pneumonies, quatre septicémies et une infection non spécifiée), quatre d’entre eux ont reçu un traitement de rejet.

Discussion

Les résultats soutiennent l’idée que, au moins au cours des 10 dernières années, la transplantation semble bénéfique et améliore la survie des patients au-delà de 70 ans. Une condition préalable est un bon travail de transplantation des patients pour assurer l’aptitude médicale globale pour une telle procédure. Le nombre de patients âgés nécessitant une TRR augmente dans le monde entier. Cette tendance devrait se poursuivre. Avec la pénurie actuelle d’organes, il peut être difficile de trouver des arguments en faveur de l’utilisation d’un rein donneur chez un patient dont l’espérance de vie est limitée, comme le patient âgé. Nos données peuvent justifier le recours à la transplantation rénale chez des patients âgés de plus de 70 ans. Outre un avantage de survie, il a généralement été admis que la transplantation améliorait à la fois la qualité de vie et le coût, mais ces facteurs n’étaient pas la portée de la présente étude. On peut soutenir que les patients à un âge élevé ne devraient pas se voir proposer une greffe de rein en raison d’une pénurie d’organes frappant de nombreux jeunes patients en attente d’une greffe de rein. Cependant, dans notre pays, la politique active de transplantation à un âge élevé n’a pas entraîné d’augmentation de la liste d’attente.

Les personnes âgées ayant reçu une greffe de rein présentaient un risque accru de décès au cours de la première année suivant la transplantation par rapport aux patients dialysés d’âge correspondant restant sur la liste d’attente. Ceci est conforme à ce qui a été décrit dans les analyses précédentes du registre. Il n’y a eu aucun avantage de survie à la première époque, contrairement à un avantage substantiel à la dernière époque de 2000. Une explication possible était le changement du protocole immunosuppresseur en 2000. Il est bien reconnu que le rejet aigu au cours des 3 premiers mois suivant la transplantation est un facteur de risque majeur de décès prématuré chez les receveurs de rein âgés. Lorsque l’AZA a été remplacé par le basiliximab ou le MMF, la fréquence des épisodes de rejet aigu a été réduite de 50%. Le risque de mortalité est resté accru dans la période postopératoire immédiate et est devenu comparable au risque de décès sous dialyse au cours de la première année, avant de diminuer considérablement pour obtenir un effet bénéfique à long terme. Une constatation similaire a été rapportée dans l’étude historique publiée par Wolfe et al. où ils ont noté un risque de décès 61% inférieur à 18 mois après la transplantation par rapport à la dialyse chez les patients âgés de 60 à 74 ans.

Les organes provenant de donneurs âgés sont généralement attribués à des receveurs âgés. Il a été proposé que les receveurs âgés, en raison d’un système immunitaire moins actif, soient moins enclins à développer un rejet cellulaire aigu par rapport aux receveurs plus jeunes. Cependant, dans une étude néerlandaise publiée en 2001, les auteurs affirment que les reins plus âgés sont plus immunogènes et nécessitent donc une immunosuppression plus intense. Dans le premier protocole du programme Eurotransplant Senior (ESP), les reins ont été attribués localement sans appariement HLA pour obtenir un temps d’ischémie court. Cette procédure a entraîné un pourcentage élevé de rejet aigu. Dans une analyse récente des données d’ESP, Pratschke et al. décrire une réponse immunitaire initialement prononcée chez des receveurs âgés recevant des greffes de donneurs âgés. Dans le nouveau protocole (PESD), une compatibilité totale HLA-DR est introduite dans le protocole d’allocation pour réduire le risque d’épisodes de rejet et réduire ainsi le besoin de traitement de rejet et le risque supplémentaire de complications dues à l’infection. Nos résultats confirment l’opinion selon laquelle les facteurs immunologiques sont importants, en particulier chez les personnes âgées transplantées. En plus d’une compatibilité HLA adéquate, nos résultats impliquent également qu’il est important pour les receveurs âgés de recevoir une immunosuppression adéquate tôt pour réduire les épisodes de rejet aigu. Un traitement immunosuppresseur trop fort peut entraîner des complications infectieuses. Le risque relatif de décès des greffés par rapport à la dialyse était plus élevé au cours des 6 premiers mois de la cohorte ayant reçu le régime immunosuppresseur le plus fort, et tous les décès étaient causés par des infections. Cependant, le nombre absolu de décès au cours des 6 premiers mois était plus faible chez les receveurs transplantés entre 2000 et 2007, et le nombre absolu de décès liés aux infections était presque le même au cours des périodes 1990-99 et 2000-07.

L’âge élevé des donneurs et l’augmentation du temps de dialyse avant la transplantation se sont avérés être des facteurs de risque de mauvais résultats, en particulier chez les receveurs âgés. Dans la présente étude, nous n’avons constaté aucune différence en ce qui concerne le temps de dialyse, mais l’âge du donneur et la proportion de donneurs de plus de 60 ans étaient significativement plus élevés en 2000-2007 (tableau 3). La prévalence de la fonction de greffe retardée était considérablement plus élevée au cours de la dernière ère. Malgré l’influence négative de ces variables, la survie était nettement meilleure au cours de la dernière ère, soutenant la proposition selon laquelle une immunosuppression adéquate pour éviter les épisodes de rejet est extrêmement importante chez les receveurs âgés.

Au départ, il y avait des critères d’acceptation stricts au traitement de dialyse chronique et à inscrire pour une greffe de rein. Peu à peu, ces critères ont été assouplis et nous avons aujourd’hui très peu de contre-indications absolues à la TRE. Cela a entraîné une augmentation globale de l’âge et de la comorbidité des personnes inscrites sur la liste d’attente. La transplantation de patients âgés est un problème éthique grave dans un contexte de pénurie d’organes. Le dilemme se pose lorsque l’allocation d’un rein au profit d’une personne âgée fait inévitablement du « mal » à un jeune, qui ne reçoit donc pas la greffe et continue d’attendre un organe approprié. D’autre part, les patients âgés atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sont plus susceptibles de mourir sur la liste d’attente, et il est donc important de réduire autant que possible le temps d’attente. Il peut être possible d’augmenter le pool d’organes en augmentant le nombre de donneurs à critères élargis (DPE). Accepter et transplanter des reins de donneurs encore plus âgés à des receveurs âgés est une opportunité, et dans une publication récente de notre centre, nous avons démontré que les reins de donneurs âgés de plus de 75 ans pouvaient être utilisés avec des résultats acceptables chez les receveurs âgés. Une politique comme celle-ci pourrait permettre d’allouer des reins de DPE aux receveurs âgés sur la liste d’attente du donneur décédé et ainsi réduire leur temps de dialyse. Donner des organes de « qualité inférieure » aux receveurs âgés soulève d’autres arguments moraux et éthiques, mais une politique de « vieux pour vieux » a déjà été adoptée dans plusieurs pays et les candidats à la transplantation âgés sont parmi ceux qui sont les plus susceptibles de recevoir des avantages optimaux des reins de DPE.

Certaines questions méthodologiques méritent l’attention. Premièrement, tous les patients du groupe greffé ont été traités par dialyse pendant un certain temps avant la transplantation. Par conséquent, dans l’analyse de Kaplan–Meier, les patients transplantés ont un temps total de RRT plus long que les patients du groupe sur liste d’attente. Cela peut biaiser les résultats de l’analyse de Kaplan–Meier en faveur de ceux qui ne sont pas transplantés. Deuxièmement, à la suite de notre conception d’étude, tous les patients, transplantés ou non, ont satisfait aux mêmes critères de sélection. Il n’y avait aucune différence entre les groupes de transplantation et les groupes de liste d’attente en ce qui concerne l’âge au moment de la liste d’attente ou le temps entre le début de la dialyse et la liste d’attente. Cependant, il y avait une tendance à une proportion plus élevée de patientes et de patientes sous dialyse péritonéale dans le groupe greffé. De plus, il y avait une prévalence significativement plus élevée de néphropathie diabétique chez ceux qui n’ont pas été transplantés. Malgré cela, nous considérons que les différences entre les groupes sont mineures, en particulier dans le cadre de l’étude rétrospective. De plus, l’étude provient d’un seul centre de transplantation. Cela pourrait également être considéré comme une limitation à l’étude. On peut affirmer que l’étude décrit les résultats d’une politique de transplantation non applicable à d’autres pays ou centres de transplantation. Cependant, le fait que tous les patients aient été traités dans le même centre de transplantation, suivant les mêmes critères d’acceptation et le même protocole immunosuppresseur standard, rend les données robustes et renforce l’étude. En outre, le registre national robuste et complet des patients atteints de TRR a également permis de terminer l’étude sans qu’aucun patient ne soit perdu pour le suivi.

Conclusion

En conclusion, les patients âgés de plus de 70 ans sous traitement de dialyse, qui remplissent les critères médicaux établis pour la liste d’attente, bénéficieront d’une transplantation rénale par rapport à la poursuite de la dialyse. Il existe un bénéfice marqué pour la survie à long terme qui est très significatif après l’introduction de nouveaux protocoles immunosuppresseurs. La transplantation doit être préférée en tant que traitement de choix également pour les patients âgés atteints d’IRT, compte tenu d’un approvisionnement suffisant en organes.

Le travail a été soutenu par des subventions de Helse Sør-Øst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen pour nyresyke og transplanterte et de la fondation d’Agnethe et Einar Magnesen / Gerd Stamnes et Erling Brodwall. Le Dr Friedo W. Dekker, Département d’épidémiologie clinique, Centre médical de l’Université de Leyde, Leiden, Pays-Bas, a apporté une aide substantielle à la conception et à l’interprétation des analyses de survie.

Déclaration de conflit d’intérêts. Aucun déclaré.