Benefici del trapianto di rene oltre i 70 anni di età

Abstract

Background. Il trapianto di rene migliora generalmente la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 70 anni, sono disponibili solo dati limitati che confrontano direttamente il potenziale beneficio di sopravvivenza del trapianto rispetto alla dialisi.

Metodi. Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti di età superiore ai 70 anni che hanno iniziato la dialisi tra il 1990 e il 2005 ed erano in lista d’attesa per il trapianto di rene. Sono stati classificati in base ai periodi di inclusione (1990-99 vs 2000-05). I tassi di sopravvivenza di complessivamente 286 pazienti dializzati sono stati analizzati con un modello di Kaplan-Meier, nonché con un modello di Cox dipendente dal tempo. Sono stati fatti confronti tra coloro che hanno ricevuto un trapianto e quelli che non l’hanno fatto, e ulteriormente tra i due periodi di tempo.

Risultati. L’età media al momento dell’inclusione era di 73,6 anni (intervallo interquartile 72,3–75,6). Duecentotrentatré pazienti (81%) hanno ricevuto un trapianto di rene durante il follow-up. I pazienti sottoposti a trapianto hanno registrato un aumento della mortalità nel primo anno dopo il trapianto rispetto ai pazienti in lista d’attesa. I pazienti che hanno iniziato la dialisi tra il 1990 e il 1999 non hanno avuto benefici significativi a lungo termine del trapianto; HR per morte 1,01 (0,58-1,75). Al contrario, vi è stato un sostanziale beneficio a lungo termine del trapianto tra coloro che hanno iniziato la dialisi dopo il 2000; HR per la morte 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

Conclusioni. La sopravvivenza dopo trapianto di rene in pazienti di oltre 70 anni è migliorata nell’ultimo decennio e offre un vantaggio di sopravvivenza rispetto al trattamento dialitico. La nostra esperienza supporta l’uso del trapianto di rene in questa fascia di età se viene accettato un aumento del rischio post-operatorio precoce. Questa politica di trapianto può essere messa in discussione per motivi prioritari.

Introduzione

I pazienti anziani sono di gran lunga la popolazione in più rapida crescita che richiede una terapia sostitutiva renale (RRT) sia in Europa che negli Stati Uniti . I pazienti di età superiore ai 65 anni costituiscono >il 15% dei pazienti in lista d’attesa negli Stati Uniti nel 2009 rispetto al 7% nel 1997 . Il trapianto di rene è generalmente considerato come il trattamento di scelta sia per quanto riguarda la sopravvivenza, la qualità della vita e i costi . In caso di successo, i vantaggi del trapianto di rene sembrano essere gli stessi per gli anziani che per i giovani riceventi , ma i dati sono limitati per i riceventi di trapianto di rene sopra i 70 anni di età.

La maggior parte dei rapporti che confrontano la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto di rene e pazienti in dialisi si basano sui dati del registro di più centri e presentano importanti limitazioni. La procedura di selezione e work-up dei destinatari del trapianto variano tra i centri e lo stesso vale per la scelta di protocolli immunosoppressivi e procedure di follow-up. Anche il trattamento di dialisi differisce significativamente tra i centri. Tali variazioni possono avere un impatto sostanziale sulla sopravvivenza del paziente. Ovviamente, non è etico eseguire uno studio prospettico, randomizzato e controllato che confronti la dialisi e il trapianto in potenziali destinatari eleggibili del trapianto. Rikshospitalet è l’unico centro di trapianto in Norvegia, che serve ∼4,8 milioni di abitanti. Tutti i candidati al trapianto devono soddisfare gli stessi criteri di accettazione e i destinatari ricevono un trattamento e un follow-up uniformi dopo il trapianto. Negli ultimi 20 anni, un numero relativamente elevato di pazienti sopra i 70 anni è stato trapiantato nel nostro centro . L ‘obiettivo principale del presente studio era valutare l’ effetto del trapianto di rene rispetto al proseguimento della dialisi sulla mortalità in pazienti che avevano iniziato il trattamento dialitico all ‘ età di 70 anni o più e che soddisfacevano i requisiti per ricevere un allotrapianto renale. Un obiettivo secondario era quello di confrontare l’esito post-trapianto correlato a diversi periodi di tempo, riflettendo diversi protocolli immunosoppressivi che sono stati utilizzati durante il periodo di studio.

Materiali e metodi

Disegno dello studio

I dati di tutti i pazienti di età pari o superiore a 70 anni, non precedentemente trapiantati, che avevano iniziato la dialisi dal 1990 per tutto il 2005 e che erano stati accettati nella lista d’attesa per il trapianto, sono stati recuperati dal Registro renale norvegese. Sono state eseguite analisi di sopravvivenza confrontando i pazienti rimasti in lista d’attesa con quelli che sono stati trapiantati. Per i pazienti trapiantati, ulteriori dati riguardanti la comorbilità al momento del trapianto, il trattamento immunosoppressivo e altri dati relativi alla procedura di trapianto sono stati recuperati dai registri ospedalieri e dal Registro renale norvegese. L’inizio dello studio è stato fissato al momento della lista d’attesa per il trapianto di donatore deceduto, al momento dell’accettazione per il trapianto di donatore vivente o all’inizio della dialisi (ultimo di questi). Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al decesso o alla fine dello studio (1 ° maggio 2008).

Il protocollo immunosoppressivo standard a seguito del trapianto di rene presso il nostro centro è stato modificato durante il periodo di studio. Nella prima era (1990-99), tutti i destinatari hanno ricevuto un’immunosoppressione tripla con ciclosporina, azatioprina e steroidi. Dal 2000, l’azatioprina (AZA) è stata interrotta e basiliximab endovenoso (2000) è stato aggiunto. Dal 2001, tutti i destinatari hanno ricevuto ciclosporina, steroidi e micofenolato mofetile (MMF). Pertanto, abbiamo diviso la popolazione dello studio in due gruppi in base all’anno di inizio della dialisi (1990-99 rispetto a 2000-05). Inoltre, abbiamo eseguito l’analisi di sopravvivenza Kaplan–Meier in quei pazienti che alla fine hanno ricevuto un trapianto, confrontando i pazienti trapiantati tra il 1990 e il 1999 con quelli che sono stati trapiantati tra il 2000 e il 2008.

I pazienti sottoposti a dialisi hanno ricevuto o emodialisi o dialisi peritoneale o una combinazione di questi, simultaneamente o in sequenza. La stragrande maggioranza dei pazienti è stata trattata in emodialisi e abbiamo analizzato la dialisi peritoneale e l’emodialisi insieme come un gruppo nell’analisi statistica.

Statistiche

Per confrontare i gruppi sono stati utilizzati test t non accoppiati su due lati o test di Mann-Whitney. Il test esatto di Fisher è stato utilizzato per analizzare i dati binari. I dati di sopravvivenza sono stati valutati con il metodo Kaplan–Meier. La sopravvivenza nel gruppo della lista d’attesa è stata conteggiata dall’inizio della dialisi o dal momento della lista d’attesa (ultimo di questi) fino alla morte o alla censura dovuta a trapianto o alla fine dello studio (1 maggio 2008). La sopravvivenza nel gruppo di trapianto è stata contata dal momento del trapianto fino alla morte o alla censura a causa della fine dello studio (1 maggio 2008). Inoltre, i dati sono stati analizzati in un modello di Cox dipendente dal tempo, censurando i pazienti del gruppo della lista d’attesa al momento del trapianto. Nel modello di Cox dipendente dal tempo, il gruppo della lista d’attesa è stato scelto come indicatore rispetto al gruppo di trapianto. L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata per identificare i fattori di rischio per gli episodi di rigetto acuto. Le analisi sono state implementate utilizzando SPSS® 15.0.

Risultati

Dal 1990 nel corso del 2005, un totale di 1979 pazienti di età pari o superiore a 70 anni hanno iniziato la RRT in Norvegia. Trecentoventidue pazienti (16%) sono stati accettati nella lista d’attesa del trapianto. Trentasei pazienti (11%) hanno ricevuto un trapianto in via preventiva. I restanti 286 pazienti sono stati accettati per il trapianto e inseriti in lista d’attesa. L ‘età mediana all’ inizio della dialisi era di 73,1 anni (intervallo interquartile 71,4–74,7). L’età mediana al momento dell’inclusione era di 73,6 anni (72,3–75,6). Duecentotrentatré pazienti (81%) hanno ricevuto un trapianto durante il periodo di osservazione. Trentasette pazienti (16%) hanno ricevuto un rene da un donatore vivente. L’età mediana al momento del trapianto era di 74,3 anni (intervallo interquartile 73,1–76,4). I dati basali che confrontano i pazienti sottoposti a trapianto con quelli non sottoposti a trapianto sono riportati nella Tabella 1. I dati basali che confrontano le due epoche temporali sono riportati nella Tabella 2. Nessun paziente è stato perso per il follow-up.

la Sopravvivenza dei pazienti inseriti in lista d’attesa di trapianto

Tra i pazienti rimanenti sul trapianto di lista d’attesa (n = 286), sopravvivenza mediana da waitlisting è stata del 3,4 (3.0–3.8) anni, rispetto al 4,8 (3.8–5.9) anni nel trapianto di gruppo (n = 233). La sopravvivenza a cinque anni è stata del 31% tra i pazienti in lista d’attesa e del 49% nei pazienti sottoposti a trapianto (Figura 1). Nel modello di Cox dipendente dal tempo, non abbiamo trovato alcuna differenza significativa tra i gruppi di trapianto e lista d’attesa, anche se c’era una tendenza verso un rischio complessivo ridotto di morte per coloro che sono stati trapiantati; hazard ratio (HR) 0.78, intervallo di confidenza del 95% (CI) 0.52–1.18, P = 0.25 . Le variabili identificate come fattori di rischio significativi/quasi significativi per gli episodi di rigetto acuto sono state immunosoppressione con AZA rispetto a MMF; odds ratio (OR) 2,79, IC al 95% 1,56–5,38, P = 0,002, qualsiasi disallineamento HLA-DR; O 2,04, IC al 95% 1,11–3,78, P = 0,023, età del donatore superiore a 60 anni; O 2,05, IC al 95% 1,09–3.86, P = 0,025 e citomegalovirus (CMV) donatore positivo; O 2,11, IC 95% 0,98-4,57, P = 0,058. Le seguenti altre variabili sono state anche testate nel modello di regressione logistica multivariata senza impatto significativo: età del ricevente, donatore vivente rispetto al defunto, ricevente positivo agli anticorpi reattivi del pannello (PRA), qualsiasi disallineamento HLA-A, qualsiasi disallineamento HLA-B e tempo di ischemia fredda.

Sopravvivenza in base all’anno di trapianto/inizio della dialisi

Quando si categorizza la popolazione dello studio in due gruppi in base al tempo di inizio della dialisi, non vi era alcun beneficio apparente del trapianto nella prima era (1990-99, n = 173); HR 1.01 (0.58–1.75). Al contrario, vi è stato un marcato e significativo beneficio del trapianto tra coloro che hanno iniziato la dialisi tra il 2000 e il 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Rispetto al trattamento di dialisi continuato, i pazienti sottoposti a trapianto di entrambe le epoche hanno avuto un aumento della mortalità nei primi 12 mesi dopo il trapianto. La successiva riduzione della mortalità porta a un beneficio di sopravvivenza a partire da 3,5 anni dopo il trapianto nella prima era (Figura 2) e dopo ∼2,5 anni nell’ultima era (Figura 3).

I destinatari del trapianto sono stati classificati in sottogruppi in base all’epoca in cui sono stati trapiantati (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Le caratteristiche basali delle due coorti di trapianto sono presentate nella Tabella 3. Non c’era differenza tra i due gruppi rispetto alla comorbilità descritta dall’indice di comorbilità di Charlson , proporzione che riceveva un rene donatore vivente o nella mancata corrispondenza di HLA-A, -B o-DR. La sopravvivenza mediana dopo il trapianto è aumentata da 3,7 (3,0–4,4) anni nel 1990-99 a >6,7 anni nel 2000-07 (Figura 4).

La sopravvivenza mediana dopo il tempo di attesa non è cambiata nel gruppo della lista d’attesa in base all’inizio della dialisi; 3,4 (3,1–3,7) anni nel 1990-99 (n = 173) rispetto a 3,1 (1,8–4,4) anni nel 2000-05 (n = 113). La sopravvivenza dopo 1, 3 e 5 anni dal trapianto nel gruppo trapiantato e dall’inizio della dialisi nel gruppo in lista d’attesa è presentata nella Tabella 4. Ventuno riceventi (18%) trapiantati tra il 1990 e il 1999 sono morti nei primi 6 mesi dopo il trapianto rispetto a nove riceventi (8%) trapiantati tra il 2000 e il 2007 (P = 0,02). Tra i 21 decessi nella prima coorte, 10 erano correlati all’infezione (cinque polmoniti, quattro setticemie e un caso di peritonite), tutti avevano ricevuto un trattamento di rigetto. Tutti i nove decessi nell’ultima coorte sono stati causati da infezione (quattro polmoniti, quattro setticemie e un’infezione non specificata), quattro di loro hanno ricevuto un trattamento di rigetto.

Discussione

I risultati supportano l’idea che, almeno negli ultimi 10 anni, il trapianto appare benefico e migliora la sopravvivenza del paziente nei pazienti oltre i 70 anni di età. Un prerequisito è un adeguato lavoro di trapianto dei pazienti per garantire l’idoneità medica generale per tale procedura. Il numero di pazienti anziani che richiedono RRT aumenta in tutto il mondo. Questa tendenza è destinata a continuare. Con l’attuale carenza di organi, può essere difficile trovare argomenti a favore dell’utilizzo di un rene donatore in un paziente con aspettativa di vita limitata, come il paziente anziano. I nostri dati possono giustificare l’uso del trapianto di rene in pazienti di età superiore ai 70 anni. A parte un vantaggio di sopravvivenza, è stato generalmente accettato che sia la qualità della vita che il costo siano migliorati dal trapianto, ma questi fattori non erano lo scopo del presente studio. Si potrebbe sostenere che i pazienti in età avanzata non dovrebbero essere offerti un trapianto di rene a causa della carenza di organi che colpisce molti giovani pazienti in attesa di trapianto di rene. Tuttavia, nel nostro paese, la politica attiva del trapianto in età avanzata non ha portato ad un aumento della lista d’attesa.

I pazienti anziani sottoposti a trapianto di rene avevano un aumentato rischio di morte durante il primo anno dopo il trapianto rispetto ai pazienti dializzati di età corrispondente rimasti in lista d’attesa. Ciò è in linea con quanto descritto nelle precedenti analisi del registro . Non vi è stato alcun beneficio di sopravvivenza nell’era della prima volta in contrasto con un beneficio sostanziale nell’ultima era del 2000. Una possibile spiegazione è stata la modifica del protocollo immunosoppressivo nel 2000. È ben noto che il rigetto acuto durante i primi 3 mesi dopo il trapianto è un importante fattore di rischio per la morte prematura nei riceventi renali anziani . Quando AZA è stato sostituito da basiliximab o MMF, la frequenza degli episodi di rigetto acuto è stata ridotta del 50%. Il rischio di mortalità è rimasto aumentato nell’immediato periodo post-operatorio ed è diventato paragonabile al rischio di morte in dialisi durante il primo anno, prima di diminuire considerevolmente per un effetto benefico a lungo termine. Un risultato simile è stato riportato nello studio landmark pubblicato da Wolfe et al. dove hanno notato 61% più basso rischio di morte a 18 mesi dopo il trapianto rispetto alla dialisi per i pazienti di età compresa tra 60-74 anni .

Gli organi provenienti da vecchi donatori sono solitamente assegnati a riceventi anziani. È stato proposto che i destinatari anziani, a causa di un sistema immunitario meno attivo, siano meno inclini a sviluppare il rigetto cellulare acuto rispetto ai destinatari più giovani. Tuttavia, in uno studio olandese pubblicato nel 2001, gli autori sostengono che i reni più anziani sono più immunogenici e quindi richiedono un’immunosoppressione più intensa . Nel primo protocollo del programma Eurotransplant Senior (ESP), i reni sono stati assegnati localmente senza corrispondenza HLA per ottenere un breve tempo di ischemia . Questa procedura ha provocato un’alta percentuale di rigetto acuto. In una recente analisi dei dati ESP, Pratschke et al. descrivere una risposta immunitaria inizialmente pronunciata in pazienti anziani che ricevono innesti da donatori anziani . Nel nuovo protocollo (ESDP), la piena compatibilità HLA-DR è introdotta nel protocollo di allocazione per ridurre il rischio di episodi di rigetto e quindi ridurre la necessità di una terapia di rigetto e il rischio aggiuntivo di complicanze dovute all’infezione . I nostri risultati supportano l’opinione che i fattori immunologici sono importanti, specialmente nei pazienti anziani sottoposti a trapianto. Oltre ad un’adeguata compatibilità HLA, i nostri risultati implicano anche che è importante che i destinatari anziani ricevano un’adeguata immunosoppressione precoce per ridurre gli episodi di rigetto acuto. Una terapia immunosoppressiva troppo forte può causare complicanze infettive. Il rischio relativo di morte dei pazienti sottoposti a trapianto rispetto alla dialisi è stato più elevato nei primi 6 mesi nella coorte che ha ricevuto il regime immunosoppressivo più forte e tutti i decessi sono stati causati da infezioni. Tuttavia, il numero assoluto di decessi nei primi 6 mesi era inferiore tra i riceventi trapiantati tra il 2000 e il 2007 e il numero assoluto di decessi correlati alle infezioni era quasi lo stesso nei periodi 1990-99 e 2000-07.

L’elevata età del donatore e l’aumento del tempo di dialisi prima del trapianto hanno dimostrato di essere fattori di rischio per uno scarso esito, specialmente nei pazienti anziani . Nel presente studio, non abbiamo trovato alcuna differenza per quanto riguarda il tempo in dialisi, ma sia l’età del donatore che la percentuale di donatori di età superiore ai 60 anni erano significativamente più alti nel 2000-07 (Tabella 3). La prevalenza della funzione ritardata dell’innesto era considerevolmente più alta nell’ultima era. Nonostante l’influenza negativa di queste variabili, la sopravvivenza è stata sostanzialmente migliore nell’ultima era, sostenendo la proposta che un’adeguata immunosoppressione per evitare episodi di rigetto è estremamente importante nei pazienti anziani.

Inizialmente c’erano criteri di accettazione rigorosi per la terapia di dialisi cronica e per essere elencati per un trapianto di rene. A poco a poco questi criteri sono stati allentati e oggi abbiamo pochissime controindicazioni assolute alla RRT. Ciò ha portato ad un aumento complessivo dell’età e della comorbidità di quelli in lista d’attesa. Il trapianto di pazienti anziani è una grave questione etica nel contesto della carenza di organi. Il dilemma sorge quando l’assegnazione di un rene a beneficio di una persona anziana inevitabilmente fa “male” a un giovane, che quindi non riceve il trapianto e continua ad aspettare un organo appropriato. D’altra parte , i pazienti anziani con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) hanno maggiori probabilità di morire in lista d’attesa, ed è quindi importante ridurre il tempo di attesa il più possibile. Può essere possibile aumentare il pool di organi aumentando il numero di donatori con criteri estesi (ECD). Accettare e trapiantare reni da donatori ancora più anziani a riceventi anziani è un’opportunità, e in una recente pubblicazione del nostro centro, abbiamo dimostrato che i reni da donatori di età superiore a 75 potrebbero essere utilizzati con risultati accettabili nei riceventi anziani . Una politica come questa potrebbe consentire di assegnare i reni ECD ai riceventi anziani nella lista d’attesa dei donatori deceduti e quindi ridurre il loro tempo in dialisi. Dare organi di “qualità inferiore” ai pazienti anziani solleva ulteriori argomenti morali ed etici, ma una politica “vecchia per vecchia” è già stata adottata in diversi paesi e i candidati anziani ai trapianti sono tra quelli che hanno maggiori probabilità di ricevere benefici ottimali dai reni ECD .

Alcune questioni metodologiche meritano attenzione. In primo luogo, tutti i pazienti del gruppo trapiantato sono stati trattati con dialisi per qualche tempo prima del trapianto. Pertanto, nell’analisi Kaplan-Meier, i pazienti trapiantati hanno un tempo totale più lungo sulla RRT rispetto ai pazienti nel gruppo della lista d’attesa. Ciò potrebbe pregiudicare i risultati dell’analisi Kaplan–Meier a favore di coloro che non vengono trapiantati. In secondo luogo, come risultato del nostro progetto di studio, tutti i pazienti, trapiantati o meno, hanno soddisfatto gli stessi criteri di selezione. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i gruppi sottoposti a trapianto e quelli in lista d’attesa per quanto riguarda l’età in lista d’attesa o il tempo dall’inizio della dialisi alla lista d’attesa. Tuttavia, c’è stata una tendenza verso una percentuale più elevata di pazienti di sesso femminile e pazienti in dialisi peritoneale nel gruppo trapiantato. Inoltre, c’è stata una significativa maggiore prevalenza di nefropatia da diabete tra coloro che non sono stati trapiantati. Nonostante ciò, riteniamo che le differenze tra i gruppi siano minori, specialmente nell’ambito degli studi retrospettivi. Inoltre, lo studio proviene da un singolo centro di trapianto. Questo potrebbe anche essere considerato come una limitazione allo studio. Si può affermare che lo studio descrive i risultati di una politica di trapianto non applicabile ad altri paesi o centri di trapianto. Tuttavia, il fatto che tutti i pazienti siano stati trattati nello stesso centro di trapianto, seguendo gli stessi criteri di accettazione e lo stesso protocollo immunosoppressivo standard, rende i dati robusti e rafforza lo studio. Inoltre, il robusto e completo registro nazionale dei pazienti affetti da RRT ha anche permesso di completare lo studio senza che nessun paziente perdesse il follow-up.

Conclusione

In conclusione, i pazienti anziani oltre i 70 anni in dialisi, che soddisfano i criteri medici stabiliti per la lista d’attesa, beneficeranno del trapianto di rene rispetto alla dialisi continua. Esiste un marcato beneficio di sopravvivenza a lungo termine che è altamente significativo dopo l’introduzione di nuovi protocolli immunosoppressivi. Il trapianto deve essere preferito come trattamento di scelta anche per i pazienti anziani con ESRD dato un sufficiente apporto di organi.

Il lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal Helse Sør-East RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen per nyresyke og transplanterte e dalla fondazione di Agnethe e Einar Magnesen/Gerd Stamnes e Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Dipartimento di Epidemiologia Clinica, Leiden University Medical Centre; Leiden, Paesi Bassi ha dato un aiuto sostanziale nella progettazione e interpretazione delle analisi di sopravvivenza.

Dichiarazione sul conflitto di interessi. Nessuno dichiarato.