70歳を超えた腎臓移植のメリット

概要

背景。 腎臓移植は一般に末期腎疾患患者の長期生存率を改善する。 しかし、70歳以上の患者では、移植と透析の潜在的な生存利益を直接比較する限られたデータのみが利用可能である。

70歳以上のすべての患者は、1990年から2005年の間に透析を開始し、腎臓移植のために待機していたが、研究に含まれていた。 それらは、包含の期間（1990-99対2000-05）に従って分類された。 完全に286透析患者の生存率は、Kaplan–Meierモデルだけでなく、時間依存Coxモデルで分析しました。 移植を受けた人と移植を受けなかった人との間で、さらに2つの期間の間で比較が行われた。

包含時の年齢の中央値は73.6歳（四分位範囲72.3–75.6）であった。 二百三十から三患者（81％）は、フォローアップ中に腎臓移植を受けました。 移植レシピエントは、待機中の患者と比較して、移植後最初の年に死亡率の増加を経験した。 1990年から1999年の間に透析を開始した患者は、移植の有意な長期的な利益を持っていなかった;死のためのHR1.01(0.58-1.75)。 対照的に、2000年以降に透析を開始した人の間で移植の実質的な長期的な利益があった;死のためのHR0.40(0.19-0.83)、P=0.014。

70年にわたる患者の腎臓移植の後の存続は最後の十年の間に改善し、透析の処置上の存続の利点を提供します。 私たちの経験は、早期術後リスクの増加が認められれば、この年齢層における腎臓移植の使用をサポートしています。 この移植の方針は優先順位の理由のために挑戦されるかもしれない。

はじめに

高齢患者は、ヨーロッパと米国の両方で腎臓補充療法（RRT）を必要とする最も急速に成長している人口です。 65歳以上の患者は、2009年に米国で待機中の患者の15％を構成し、1997年には7％を占めています。 腎臓移植は、一般的に、生存、生活の質および費用の両方に関して選択される治療とみなされる。 成功した場合、腎臓移植の利点は、若いレシピエントと高齢者のために同じであるように見えるが、データは70歳以上の腎臓移植レシピエントのために

腎臓移植レシピエントと透析患者の生存率を比較するほとんどの報告は、複数のセンターのレジストリデータに基づいており、大きな制限があります。 移植レシピエントの選択とワークアップ手順は、センター間で異なり、同じことが免疫抑制プロトコルとフォローアップ手順の選択のために行きます。 透析治療もセンター間で大きく異なります。 このような変動は、患者の生存に実質的な影響を及ぼす可能性がある。 明らかに、適格な潜在的な移植レシピエントにおける透析と移植を比較する将来の無作為化比較試験を実施することは非倫理的である。 Rikshospitaletは、Norway4.8万人の住民にサービスを提供し、ノルウェーで唯一の移植センターです。 移植のためのすべての候補者は、受け入れのための同じ基準を満たさなければならず、レシピエントは、移植後に均一な治療とフォローアップを受け この20年間で、70歳以上の比較的多くの患者が当センターに移植されています。 本研究の主な目的は、70歳以上で透析治療を開始し、腎臓同種移植を受けるための要件を満たしたレシピエントの死亡率に対する腎臓移植対継続 二次的な目的は、研究期間中に使用された異なる免疫抑制プロトコルを反映して、異なる期間に関連する移植後の転帰を比較することであった。

材料と方法

研究デザイン

以前に移植されていない70歳以上のすべての患者のデータは、1990年から2005年を通して透析を開始し、移植待ちリストで受 生存分析は、待機リストに残っている患者と移植された患者とを比較して行われた。 移植されている患者のために、移植時の併存疾患、免疫抑制治療および移植手順に関連する他のデータに関する追加のデータは、病院の記録およびノルウェーの腎登録簿から取得された。 研究の開始は、死亡したドナー移植の待機時、生体ドナー移植の受け入れ時、または透析の開始時（最新のもの）に設定されました。 すべての患者は、死亡または研究の終了まで追跡された（1May2008）。

当センターでの腎臓移植後の標準免疫抑制プロトコルは、研究期間中に変更されました。 最初の時代（1990-99）では、すべての受信者はシクロスポリン、アザチオプリンおよびステロイドとの三重のimmunosuppressionを受け取りました。 2000年から、アザチオプリン（AZA）は停止され、静脈内のbasiliximab（2000）は加えられました。 2001年からは、シクロスポリン、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）をすべてのレシピエントに投与した。 したがって、透析開始年（1990-99対2000-05）に応じて、研究人口を二つのグループに分けました。 さらに、最終的に移植を受けた患者におけるカプラン–マイヤー生存分析を行い、1990年から1999年の間に移植された患者と2000年から2008年の間に移植された患者を比較した。

透析患者は、血液透析または腹膜透析のいずれか、またはこれらの組み合わせを同時にまたは順番に受けた。 大多数の患者は血液透析で治療されており、統計分析において腹膜透析と血液透析を一つのグループとして分析してきました。

統計

両側の対になっていないt検定またはマン-ホイットニー検定を適切に使用してグループを比較しました。 フィッシャーの正確な検定は、バイナリデータを分析するために使用されました。 生存データをＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法で評価した。 待機リスト群の生存率は、透析の開始または待機リストの時間（それらの最新）から移植または研究の終了（1May2008）による死亡または打ち切りまでを数えた。 移植群の生存率は、移植の時点から死亡または研究の終了による打ち切りまでカウントされた（1May2008）。 さらに、データは、移植時の待機リスト群からの患者を打ち切り、時間依存性Ｃｏｘモデルで分析した。 時間依存Coxモデルでは、待機リスト群を指標として移植群に対して選択した。 ロジスティック回帰分析は、急性拒絶エピソードの危険因子を同定するために使用された。 分析は、SPSS®15.0を使用して実施した。

結果

1990年から2005年にかけて、ノルウェーでは合計1979人の70歳以上の患者がRRTを開始した。 三百二十から二患者（16％）は、移植待ちリストで受け入れられました。 三十から六患者（11％）は、先制移植を受けました。 残りの286人の患者は移植のために受け入れられ、待機リストに置かれた。 透析開始時の年齢中央値は73.1歳（四分位範囲71.4–74.7）であった。 年齢の中央値は73.6歳（72.3–75.6歳）であった。 二百三十から三患者（81％）は、観察期間中に移植を受けました。 三十から七患者（16％）は、生きているドナーから腎臓を受けました。 移植時の年齢中央値は74.3歳（四分位範囲73.1–76.4）であった。 移植を受けた患者とそうでなかった患者とを比較したベースラインデータを表1に示す。 2つの時間経過を比較したベースラインデータを表2に示す。 フォローアップに失われた患者はいませんでした。

移植待ちリストに残っている患者の生存率

移植待ちリストに残っている患者の生存率（n=286）は、移植群の4.8（3.8–5.9）年と比較して3.4（3.0–3.8）年であった（n=233）。 5年生存率は、待機患者では31%、移植レシピエントでは49%であった(図1)。 時間依存性コックスモデルでは、移植された人の死亡リスクが全体的に低下する傾向があったにもかかわらず、移植群と待機リスト群の間に有意差は見られなかった。ハザード比（HR）0.78、95％信頼区間（CI）0.52–1.18、P=0.25。 急性拒絶エピソードの有意/有意に近い危険因子として同定された変数は、AZA対MMFの免疫抑制、オッズ比（OR）2.79、95％CI1.56–5.38、P=0.002、任意のHLA-DRミスマッチ、または2.04、95％CI1.11–3.78、P=0.023、60歳以上のドナー年齢、または2.05、95％CI1.09–3であった。およびサイトメガロウイルス（CMV）陽性ドナー；または2.11、95％CI0.98–4.57、P=0.058。 レシピエントの年齢、死亡したドナー対生存、パネル反応性抗体（PRA）陽性レシピエント、任意のHLA-Aミスマッチ、任意のHLA-Bミスマッチおよび寒冷虚血時間：以下の他の変数も有意な影響なしに多変量ロジスティック回帰モデルでテストされた。

移植年/透析開始による生存

透析開始時間に応じて研究集団を二つのグループに分類すると、最初の時代（1990–99、n=173）;HR1.01（0.58-1.75）で移植の明らかな利益 対照的に、2000年から2005年の間に透析を開始した人の間で移植の顕著かつ有意な利益があった（n=113）;HR0.40（0.19–0.83）、P=0.014。 継続的な透析治療と比較すると、両方の時代の移植レシピエントは、移植後の最初の12ヶ月で死亡率が増加していた。 その後の死亡率の減少は、最初の時代の移植後3.5年（図2）から、最後の時代の≥2.5年後（図3）に生存利益をもたらす。

移植レシピエントは、移植された時間帯に応じてサブグループに分類された（1990-99、n=116対2000-07、n=117）。 二つの移植コホートのベースライン特性を表3に示す。 Charlson Comorbidity Indexによって記載された併存疾患、生体ドナー腎臓を受け取る割合、またはHLA-A、-Bまたは-DRミスマッチに関して、両群の間に差はなかった。 移植後の生存期間の中央値は、1990–99年の3.7（3.0-4.4）年から2000-07年の>6.7年に増加した（図4）。

待機リストの時間後の生存の中央値は、透析の開始に応じて待機リストグループで変化しなかった;3.4(3.1–3.7)年1990–99(n=173)対3.1(1.8-4.4)年2000-05(n=113). 移植群における移植から1年、3年および5年後の生存および待機リスト群における透析開始からの生存を表4に示す。 二十から一レシピエント（18％）は1990年と1999年の間に移植された九レシピエント（8％）は2000年と2007年の間に移植された（P=0.02）と比較して、移植後の最初の6ヶ月で死亡した。 最初のコホートでの21人の死亡のうち、10人は感染（五つの肺炎、四つの敗血症および腹膜炎の一つのケース）に関連しており、すべてが拒絶治療を受けていた。 最後のコホートでの死亡はすべて感染（四つの肺炎、四つの敗血症および一つの不特定の感染）によって引き起こされ、そのうちの四つは拒絶治療を受けた。

ディスカッション

この結果は、少なくとも過去10年間に、移植が有益であり、70歳を超える患者の患者の生存率を改善するという概念を支持する。 前提条件は、そのような処置のための全体的な医学的適合性を確保するための患者の適切な移植ワークアップである。 RRTを必要とする高齢患者の数は世界中で増加しています。 この傾向は継続する可能性が高い。 現在の臓器不足では、高齢者のような平均余命が限られた患者でドナー腎臓を使用することを支持する議論を見つけることは困難かもしれません。 私たちのデータは、70歳以上の患者における腎臓移植の使用を正当化する可能性があります。 生存上の利点とは別に、移植によって生活の質と費用の両方が改善されることが一般的に認められているが、これらの要因は本研究の範囲ではな 一つは、腎臓移植を待っている多くの若い患者を打つ臓器不足のために、高年齢の患者は腎臓移植を提供すべきではないと主張するかもしれません。 しかし、私たちの国では、高齢者の移植の積極的な政策は、待機リストの増加につながっていません。

高齢の腎臓移植レシピエントは、待機リストに残っている透析患者と一致した年齢と比較して、移植後最初の年の間に死亡リスクが増加した。 これは、以前のレジストリ分析で説明したものと一致しています。 2000年からの最後の時代の実質的な利益とは対照的に、最初の時代には生存利益はなかった。 一つの可能な説明は、2000年の免疫抑制プロトコルの変更でした。 移植後の最初の3ヶ月間の急性拒絶反応は、高齢の腎臓レシピエントにおける早死の主要な危険因子であることがよく認識されている。 AZAがバシリキシマブまたはMMFに置き換えられたとき、急性拒絶エピソードの頻度は50％減少した。 死亡リスクは術後すぐに増加したままであり、最初の年の間に透析における死亡リスクと同等になり、有意に減少して長期的に有益な効果を得た。 同様の発見は、Wolfeらによって出版された画期的な研究で報告された。 彼らは61％で死亡のリスクが低いことを指摘したところ移植後18ヶ月で透析と比較して60-74歳の患者のために。

古いドナーからの臓器は、通常、高齢者のレシピエントに割り当てられます。 高齢のレシピエントは、活性が低い免疫系のために、若いレシピエントに比べて急性細胞拒絶反応を発症する傾向が低いことが提案されている。 しかし、2001年に出版されたオランダの研究では、著者らは、高齢の腎臓はより免疫原性であり、したがってより強い免疫抑制を必要とすると主張している。 Eurotransplantシニアプログラム（ESP）の最初のプロトコルでは、腎臓は短い虚血時間を得るためにHLAマッチングなしで局所的に割り当てられました。 この手順は、急性拒絶反応の割合が高い結果となった。 ESPデータの最近の分析では、Pratschke et al. 高齢者ドナーから移植片を受けている高齢者レシピエントで最初に顕著な免疫応答を記述します。 新しいプロトコル（ESDP）では、完全なHLA-DR互換性は、拒絶エピソードのリスクを低減し、それによって拒絶療法の必要性と感染による合併症の追加リスクを 我々の結果は、免疫学的要因は、特に高齢者の移植レシピエントでは、重要であるという見解を支持しています。 適切なHLA適合性に加えて、我々の結果はまた、高齢者のレシピエントが急性拒絶エピソードを減らすために早期に適切な免疫抑制を受けることが重要で 強すぎる免疫抑制療法は、感染性合併症を引き起こす可能性があります。 透析と比較して移植レシピエントの死亡の相対リスクは、最も強い免疫抑制レジメンを受けたコホートの最初の6ヶ月で高く、すべての死亡は感染 しかし、最初の6ヶ月の死亡の絶対数は、2000年から2007年の間に移植されたレシピエントの間で低く、感染に関連する死亡の絶対数は、1990年から99年と2000年から07年の間にほぼ同じであった。

ドナー年齢の高さと移植前の透析時間の増加は、特に高齢レシピエントにおける予後不良の危険因子であることが示されている。 本研究では、透析時間に関する差は認められなかったが、ドナーの年齢と60歳以上のドナーの割合の両方が2000-07で有意に高かった（表3）。 遅延グラフト機能の有病率は、最後の時代にかなり高かった。 これらの変数の悪影響にもかかわらず、生存率は最後の時代に実質的に良好であり、拒絶エピソードを避けるための適切な免疫抑制が高齢者のレシピエ

当初、慢性透析療法に対する厳しい受け入れ基準があり、腎臓移植のためにリストされることになっていました。 徐々にこれらの基準は緩和されており、今日ではRRTに対する絶対的な禁忌はほとんどありません。 これは待っているリストのそれらの年齢そしてcomorbidityの全面的な増加をもたらしました。 高齢患者の移植は、臓器不足の文脈における深刻な倫理的問題である。 ジレンマは、高齢者の利益のために腎臓を割り当てることが必然的に若い人に”害”を与え、したがって移植を受けず、適切な器官を待ち続けるときに 一方，末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の高齢患者は待機リスト上で死亡する可能性が高く，待ち時間をできるだけ短縮することが重要である。 拡張基準ドナー（ECD）の数を増やすことによって、臓器プールを増やすことが可能であり得る。 高齢のドナーから高齢のレシピエントに腎臓を受け入れ、移植することは一つの機会であり、私たちのセンターからの最近の出版物では、75歳以上のドナーからの腎臓が高齢レシピエントで許容可能な結果で使用できることを実証しています。 このような政策は、死亡したドナー待機リスト上の高齢者の受信者にECD腎臓を割り当て、それによって透析時間を短縮することを可能にすることがで 高齢者に”質の低い”臓器を与えることは、さらなる道徳的および倫理的な議論を提起するが、いくつかの国ではすでに”古いもの”の政策が採用されており、高齢者の移植候補者はECD腎臓から最適な利益を受ける可能性が最も高い人の一人である。

いくつかの方法論的な問題が注目に値する。 第一に、移植群のすべての患者は、移植前にしばらくの間透析で治療されている。 したがって、Kaplan-Meier分析では、移植患者は、待機リスト群の患者よりもRRTの合計時間が長い。 これは、移植されていないものに有利にKaplan–Meier分析の結果を偏らせる可能性があります。 第二に、私たちの研究デザインの結果として、移植されたかどうかにかかわらず、すべての患者が同じ選択基準を満たしています。 移植群と待機群の間には，待機時の年齢または透析開始から待機までの時間に関して差はなかった。 しかし、移植群では、女性患者および腹膜透析患者の割合が高い傾向があった。 さらに、移植されなかった人の間で糖尿病腎症の有意な高い有病率があった。 それにもかかわらず、我々は、特にレトロスペクティブ研究の設定では、グループ間の違いは軽微であると考えています。 さらに、この研究は単一の移植センターからのものです。 これはまた、研究への制限とみなすことができます。 この研究では、他の国や移植センターには適用されない移植政策の結果が記載されていると主張することができます。 しかし、すべての患者が同じ移植センターで同じ受け入れ基準と同じ標準的な免疫抑制プロトコルに従って治療されているという事実は、データを堅牢にし、研究を強化します。 さらに、rrt患者の堅牢で完全な全国登録簿は、患者がフォローアップに失われることなく研究を完了することも可能にしました。

結論

結論として、待機リストの確立された医学的基準を満たす透析治療を受けている70歳以上の高齢患者は、透析を継続することに比べて腎臓移植の恩恵を受けることになる。 より新しいimmunosuppressive議定書の導入の後で非常に重要のマークされた長期存続の利点があります。 臓器の十分な供給を与えられたＥＳＲＤを有する高齢患者のための選択の治療としても移植が好ましいべきである。

この作品は、Helse Sør-Øst RHF、Sykehuset Telemark HF、Norsk Nyremedisinsk forening、Nyresyke og transplanterteのためのLandsforeningen、AgnetheとEinar Magnesen/Gerd StamnesとErling Brodwallの財団からの助成金によって支援されました。 博士Friedo W.Dekker,臨床疫学部門,ライデン大学医療センター;ライデン,オランダは、生存分析の設計と解釈に実質的な助けを与えています.

利益相反計算書。 何も宣言していない。