Forskning I Polyak laboratoriet er dedikert til molekylær analyse av menneskelig brystkreft.
vårt mål er å identifisere forskjeller mellom normalt og kreftbrystvev, bestemme konsekvensene og bruke denne informasjonen til å forbedre klinisk behandling av brystkreftpasienter. De tre hovedområdene av våre interesser er: (1) hvordan nøyaktig forutsi brystkreftrisiko og forhindre brystkreft initiering eller progresjon fra in situ til invasiv sykdom, (2) bedre forstå drivere av tumorutvikling med spesiell vekt på metastatisk progresjon og terapeutisk motstand, og (3) nye terapeutiske mål i brystkreft med særlig fokus på «dårlige» kreftformer som trippel negativ brystkreft og inflammatorisk brystkreft. Alle våre studier starter med å analysere prøver fra brystkreftpasienter (eller normale friske kvinner for risikostudiene), formulere hypoteser basert på våre observasjoner, bruke eksperimentelle modeller for å teste disse, og deretter oversette våre funn til klinisk behandling.
Høydepunkter fra vår brystkreftrisiko-og forebyggingsstudie: den høyeste effekten på brystkreft-assosiert morbiditet og dødelighet vil oppnås med to verktøy. Det første verktøyet er en test som nøyaktig forutsier en persons risiko for å utvikle brystkreft. Dette vil tillate oss å identifisere hvem som trenger forebyggende tiltak og hvem som ikke gjør det. For det andre er å oppdage den beste agenten for forebygging som vil være universelt effektiv. Vi vet at arv av muterte BRCA1-og BRCA2-gener gir høy risiko for brystkreft, og den mest effektive forebyggingsstrategien som for tiden er tilgjengelig, er profylaktisk ooforektomi og mastektomi. Andre viktige determinanter av brystkreftrisiko er reproduktiv historie og mammografisk tetthet. Epidemiologiske data tyder på at graviditet induserer langvarige effekter i normalt bryst, unntatt hos bærere AV brca1-og BRCA2-mutasjoner, der graviditet ikke reduserer risikoen for brystkreft.
Hvilke celler må elimineres i brystet for å redusere risikoen? En rekke studier har vist at bryst epitel progenitor celler er sannsynlig» celle-of-origin » av brystkreft. Det står til grunn da, at eliminere dem vil avskaffe tumorutvikling. I det siste arbeidet analyserte og karakteriserte vi flere celletyper fra normale brystvev hos nulliparøse og parøse kvinner, inkludert BRCA1 og BRCA2 mutasjonsbærere. Vi oppdaget de mest signifikante forskjellene i brystepitelforfedre og fant at frekvensen av disse cellene er høyere hos kvinner med høyere risiko for brystkreft. Vi har også identifisert viktige signalveier som er viktige for deres spredning og viste at ved å modulere aktiviteten til disse banene kan vi redusere frekvensen av stamceller, og dermed potensielt redusere brystkreftrisiko. Vi foreslår at stamfar markører identifisert kan brukes for brystkreft risiko prediksjon og at tappe disse stamfedre vil redusere risikoen for brystkreft. Vi forfølger disse studiene i store kohorter hos kvinner og i gnagermodeller av brystkreft (forebygging) med umiddelbare planer om å oversette våre funn til høyrisikokvinner, da stoffene som brukes til å tømme disse forfedrene, allerede er i kliniske studier for kreftbehandling.
Høydepunkter fra våre kreft heterogenitetsstudier: med sjeldne unntak antas svulster å stamme fra en enkelt celle. Likevel, på diagnosetidspunktet viser flertallet av humane svulster oppsiktsvekkende heterogenitet i mange strukturelle og fysiologiske egenskaper, som cellestørrelse, form, metastatisk proclivity og følsomhet for terapi. Dette mangfoldet innen svulster (intratumor) kompliserer studier og behandling av kreft fordi små tumorprøver kanskje ikke er representative for hele svulsten, og fordi en behandling som retter seg mot en tumorcellepopulasjon, kanskje ikke påvirker en annen, noe som fører til dårlig klinisk respons. På den positive siden er intratumordiversitet en type «looking glass» for en bestemt kreft som vi både kan lære sin fortid og forutsi sin fremtid.
inntil nylig har mainstream kreftforskning fokusert på identifisering og terapeutisk målretting av «kreft-drivende» genetiske endringer. Imidlertid har nyere storskala sekvensering av brystkreftgenomer vært skuffende og identifisert relativt få tilbakevendende mutasjoner som kan utforskes for terapi. I tillegg ble de fleste mutasjonene bare påvist i en delmengde av svulster og med lav frekvens, noe som gjorde det vanskelig å bestemme deres relevans i tumorigenese. Resultatet av disse sekvenseringsstudiene forsterket den allerede høye interessen for intratumor heterogenitet. Intratumor heterogenitet for arvelige egenskaper er en grunnleggende utfordring i brystkreft, underliggende sykdomsprogresjon og behandlingsresistens. Likevel er vår forståelse av dens mekanismer, og som en konsekvens, vår evne til å kontrollere det fortsatt begrenset. Dette skyldes i stor grad kreft-genet og kreftcellefokuset i mainstream kreftforskning og avhengigheten av eksperimentelle modeller som dårlig reproduserer dette viktige aspektet av den menneskelige sykdommen.
Vi har utviklet en modell av intratumor klonal (dvs. gruppe celler med felles opphav) heterogenitet i brystkreft og benyttet dette for å vurdere funksjonell relevans av klonale interaksjoner i metastatisk progresjon. Vi fant at polyklonale svulster ofte var metastatiske, selv om ingen av de enkelte klonene som var tilstede i dem, viste denne oppførselen i monoklonale svulster. Vi har også analysert brysttumorprøver før og etter preoperativ kjemoterapi, eller ved ulike stadier av sykdomsprogresjon (dvs. primære og metastatiske lesjoner) for graden av intratumorgenetisk og fenotypisk heterogenitet på enkeltcellenivå. Vi fant at svulster med det laveste genetiske mangfoldet i forbehandling responderte best på behandling, og at fjernmetastaser hadde høyere genetisk mangfold sammenlignet med primære svulster og lymfeknutemetastaser. Til slutt har vi utviklet matematiske modeller basert på disse eksperimentelle dataene som kan utlede utviklingen av svulster under behandlingen. Basert på disse foreløpige dataene, hypoteser vi at intratumor heterogenitet i seg selv er en driver av metastatisk spredning og terapeutisk resistens. Dermed kan tiltak av intratumor heterogenitet brukes til å forutsi risikoen for metastase og å tilpasse terapi basert på dette. Samtidig kan forståelse av hvordan heterogenitet i svulster fremmer sykdomsprogresjon avsløre nye terapeutiske mål og tillate oss å designe mer effektive og individualiserte behandlingsstrategier.
Feature stories
En Enkelt Celle Skinner Nytt Lys På Hvordan Kreft Utvikler
Nytt våpen mot brystkreft
Forutsi individuell brystkreftrisiko kan være mulig
