voordeel van niertransplantatie ouder dan 70 jaar

Abstract

Achtergrond. Niertransplantatie verbetert over het algemeen de overleving op lange termijn bij patiënten met terminale nierziekte. Bij patiënten ouder dan 70 jaar zijn echter slechts beperkte gegevens beschikbaar die het potentiële overlevingsvoordeel van transplantatie rechtstreeks vergelijken met dat van dialyse.

methoden. Alle patiënten ouder dan 70 jaar die tussen 1990 en 2005 met dialyse begonnen en op de wachtlijst stonden voor niertransplantatie, werden in het onderzoek opgenomen. Ze werden gecategoriseerd op basis van de tijdsperioden van integratie (1990-99 vs 2000-05). Overlevingspercentages van in totaal 286 dialysepatiënten werden geanalyseerd met een Kaplan–Meier-model en met een tijdafhankelijk Cox-model. Er werden vergelijkingen gemaakt tussen degenen die een transplantatie kregen en degenen die dat niet deden, en verder tussen de twee perioden.

resultaten. De mediane leeftijd bij inclusie was 73,6 jaar (interkwartielbereik 72,3–75,6). Tweehonderd drieëndertig patiënten (81%) kregen een niertransplantatie tijdens de follow-up. Transplantatieontvangers ondervonden een verhoogde mortaliteit in het eerste jaar na transplantatie in vergelijking met patiënten die op de wachtlijst stonden. Patiënten die tussen 1990 en 1999 met dialyse begonnen, hadden geen significant langetermijnvoordeel van transplantatie; HR voor overlijden 1,01 (0,58-1,75). Daarentegen was er een aanzienlijk langetermijnvoordeel van transplantatie bij degenen die na 2000 met de dialyse begonnen; HR voor overlijden 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

conclusies. De overleving na niertransplantatie bij patiënten ouder dan 70 jaar is de afgelopen tien jaar verbeterd en biedt een overlevingsvoordeel ten opzichte van dialysebehandeling. Onze ervaring ondersteunt het gebruik van niertransplantatie in deze leeftijdsgroep als een verhoogd vroeg postoperatief risico wordt geaccepteerd. Dit transplantatiebeleid kan om prioritaire redenen worden aangevochten.

Inleiding

oudere patiënten zijn veruit de snelst groeiende populatie die niervervangingstherapie (RRT) nodig heeft, zowel in Europa als in de VS . Patiënten ouder dan 65 jaar waren in 2009 >15% van de patiënten die op de wachtlijst stonden in de VS, vergeleken met 7% in 1997 . Niertransplantatie wordt in het algemeen beschouwd als een keuze, zowel wat betreft overleving, kwaliteit van leven als kosten . Indien dit succesvol is , lijken de voordelen van niertransplantatie voor ouderen hetzelfde te zijn als voor jonge ontvangers, maar de gegevens voor niertransplantatiepatiënten ouder dan 70 jaar zijn beperkt.

de meeste rapporten waarin de overleving van niertransplantatieontvangers en dialysepatiënten wordt vergeleken, zijn gebaseerd op registergegevens van meerdere centra en hebben belangrijke beperkingen. De selectie en work-up procedure van transplantaat ontvangers variëren tussen centra en hetzelfde geldt voor de keuze van immunosuppressieve protocollen en follow-up procedures. Dialysebehandeling verschilt ook aanzienlijk tussen centra. Dergelijke variaties kunnen een aanzienlijke invloed hebben op de overleving van de patiënt. Uiteraard is het onethisch om een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren die dialyse en transplantatie vergelijkt bij geschikte potentiële transplantatieontvangers. Rikshospitalet is het enige transplantatiecentrum in Noorwegen, waar ∼4,8 miljoen inwoners wonen. Alle kandidaten voor transplantatie moeten aan dezelfde criteria voor acceptatie voldoen en de ontvangers krijgen een uniforme behandeling en follow-up na transplantatie. In de afgelopen 20 jaar is een relatief groot aantal patiënten boven de 70 jaar in ons centrum getransplanteerd . Het primaire doel van deze studie was om het effect van niertransplantatie versus voortgezette dialyse op de mortaliteit te beoordelen bij ontvangers die met de dialyse begonnen waren op de leeftijd van 70 jaar of ouder en die voldeden aan de vereisten om een niertransplantaat te krijgen. Een secundaire doelstelling was het vergelijken van de resultaten na transplantatie gerelateerd aan verschillende tijdsperioden, rekening houdend met verschillende immunosuppressieve protocollen die tijdens de studieperiode werden gebruikt.

materialen en methoden

onderzoeksopzet

gegevens van alle niet eerder getransplanteerde patiënten van 70 jaar en ouder die vanaf 1990 gedurende 2005 met dialyse waren begonnen en op de wachtlijst voor transplantatie werden geaccepteerd, werden uit het Noorse Nierregister gehaald. Er werden overlevingsanalyses uitgevoerd waarbij de patiënten die op de wachtlijst stonden werden vergeleken met de patiënten die werden getransplanteerd. Voor patiënten die werden getransplanteerd, werden aanvullende gegevens over comorbiditeit op het moment van transplantatie, immunosuppressieve behandeling en andere gegevens met betrekking tot de transplantatieprocedure uit de ziekenhuisdossiers en het Noorse Nierregister gehaald. De start van het onderzoek werd vastgesteld op het moment van de wachtlijst voor overleden donortransplantatie, op het moment van aanvaarding voor levende donortransplantatie of bij het begin van de dialyse (laatste van die). Alle patiënten werden gevolgd tot de dood of het einde van de studie (1 mei 2008).

het standaard immunosuppressieve protocol na niertransplantatie in ons centrum werd gewijzigd tijdens de studieperiode. In het eerste tijdperk (1990-99) kregen alle ontvangers drievoudige immunosuppressie met cyclosporine, azathioprine en steroïden. Vanaf 2000 werd azathioprine (AZA) gestopt en werd intraveneus basiliximab (2000) toegevoegd. Vanaf 2001 kregen alle ontvangers ciclosporine, steroïden en mycofenolaatmofetil (MMF). Daarom verdeelden we de studiepopulatie in twee groepen volgens het jaar van de dialyse start (1990-99 versus 2000-05). Daarnaast hebben we Kaplan–Meier overlevingsanalyse uitgevoerd bij die patiënten die uiteindelijk een transplantatie kregen, waarbij we de getransplanteerde patiënten tussen 1990 en 1999 vergeleken met de getransplanteerde patiënten tussen 2000 en 2008.

de dialysepatiënten kregen gelijktijdig of in volgorde hemodialyse of peritoneale dialyse of een combinatie hiervan. De overgrote meerderheid van de patiënten werd behandeld in hemodialyse, en we hebben peritoneale dialyse en hemodialyse samen geanalyseerd als één groep in de statistische analyse.

statistieken

tweezijdige, ongepaarde t-test of Mann–Whitney-test werd zo nodig gebruikt om groepen te vergelijken. Fisher ‘ s exacte test werd gebruikt om binaire data te analyseren. Overlevingsgegevens werden beoordeeld met de Kaplan–Meier methode. De overleving in de wachtlijst groep werd geteld vanaf het begin van de dialyse of het tijdstip van de wachtlijst (laatste van de wachtlijsten) tot de dood of censuur als gevolg van transplantatie of het einde van de studie (1 mei 2008). De overleving in de transplantatiegroep werd geteld vanaf het moment van transplantatie tot de dood of censuur aan het einde van het onderzoek (1 mei 2008). Verder werden de gegevens geanalyseerd in een tijd-afhankelijk Cox-model , waarbij patiënten uit de wachtlijstgroep op het moment van transplantatie werden gecensureerd. In het tijdafhankelijke Cox-model werd de wachtlijstgroep gekozen als indicator versus de transplantatiegroep. Logistische regressieanalyse werd gebruikt om risicofactoren voor acute afstotingsepisodes te identificeren. De analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS ® 15.0.

resultaten

vanaf 1990 gedurende 2005 begonnen in totaal 1979 patiënten van 70 jaar of ouder met RRT in Noorwegen. Driehonderd2ëntwintig patiënten (16%) werden geaccepteerd op de wachtlijst voor transplantatie. Zesendertig patiënten (11%) kregen preventief een transplantatie. De overige 286 patiënten werden toegelaten voor transplantatie en op de wachtlijst geplaatst. De mediane leeftijd bij aanvang van de dialyse was 73,1 jaar (interkwartielbereik 71,4–74,7). De mediane leeftijd bij inclusie was 73,6 jaar (72,3–75,6). Tweehonderd drieëndertig patiënten (81%) kregen een transplantatie tijdens de observatieperiode. Zevenendertig patiënten (16%) kregen een nier van een levende donor. De mediane leeftijd op het moment van transplantatie was 74,3 jaar (interkwartielbereik 73,1–76,4). In Tabel 1 worden de basisgegevens weergegeven waarin patiënten die een transplantatie kregen, werden vergeleken met patiënten die dat niet deden. In Tabel 2 worden basisgegevens weergegeven waarin de twee tijdperken worden vergeleken. Geen enkele patiënt ging verloren bij de follow-up.

overleving van patiënten op de wachtlijst voor transplantatie

bij patiënten op de wachtlijst voor transplantatie (n = 286) was de mediane overleving na wachtlijst 3,4 (3,0–3,8) jaar vergeleken met 4,8 (3,8–5,9) jaar in de transplantatiegroep (n = 233). De overleving na vijf jaar bedroeg 31% bij patiënten die op de wachtlijst stonden en 49% bij transplantatieontvangers (figuur 1). In het tijdafhankelijke Cox-model vonden we geen significant verschil tussen de transplantatiegroep en de wachtlijstgroep, hoewel er een trend was naar een algemeen verminderd risico op overlijden voor degenen die werden getransplanteerd; hazard ratio (HR) 0,78, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,52–1,18, P = 0,25 . De variabelen geïdentificeerd als significante / bijna significante risicofactoren voor acute afstotingsepisodes waren immunosuppressie met AZA versus MMF; odds ratio (OR) 2,79, 95% BI 1,56–5,38, P = 0,002, elke HLA-DR mismatch; of 2,04, 95% BI 1,11–3,78, P = 0,023, donorleeftijd ouder dan 60 jaar; of 2,05, 95% BI 1,09–3.86, P = 0,025 en cytomegalovirus (CMV) positieve donor; of 2,11, 95% BI 0,98–4,57, P = 0,058. De volgende andere variabelen werden ook getest in het multivariate logistische regressiemodel zonder significante impact: leeftijd van de ontvanger, levend versus overleden donor, panel reactief antilichaam (PRA) positieve ontvanger, elke HLA-a mismatch, elke HLA-B mismatch en koude ischemietijd.

overleving volgens jaar van transplantatie / begin van dialyse

wanneer de studiepopulatie in twee groepen werd ingedeeld volgens tijd voor begin van de dialyse, was er geen duidelijk voordeel van transplantatie in het eerste era (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). Daarentegen was er een duidelijk en significant voordeel van transplantatie bij degenen die tussen 2000 en 2005 met dialyse begonnen (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. In vergelijking met voortgezette dialysebehandeling hadden de transplantatieontvangers van beide era ‘ s een verhoogde mortaliteit in de eerste 12 maanden na transplantatie. De daaropvolgende daling van de mortaliteit leidt tot een overlevingsvoordeel vanaf 3,5 jaar na transplantatie in de eerste era (Figuur 2) en na ∼2,5 jaar in de laatste era (Figuur 3).

de transplantaatontvangers werden ingedeeld in subgroepen volgens het tijdstip waarop ze werden getransplanteerd (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). De uitgangskenmerken van de twee transplantatiecohorten worden weergegeven in Tabel 3. Er was geen verschil tussen de twee groepen met betrekking tot de door Charlson Comorbidity Index beschreven comorbiditeit , het percentage dat een levende donornier kreeg of in HLA-A, -B of-DR mismatch. De mediane overleving na transplantatie nam toe van 3,7 (3,0–4,4) jaar in 1990-99 tot >6,7 jaar in 2000-07 (Figuur 4).

de mediane overleving na de wachtlijst veranderde niet in de wachtlijst groep volgens het begin van de dialyse; 3,4 (3,1–3,7) jaar in 1990-99 (n = 173) versus 3,1 (1,8–4,4) jaar in 2000-05 (n = 113). Overleving na 1, 3 en 5 jaar na transplantatie in de transplantatiegroep en vanaf het begin van de dialyse in de wachtlijstgroep worden weergegeven in Tabel 4. 21 ontvangers (18%) die tussen 1990 en 1999 werden getransplanteerd, stierven in de eerste 6 maanden na de transplantatie, vergeleken met negen ontvangers (8%) die tussen 2000 en 2007 werden getransplanteerd (P = 0,02). Van de 21 sterfgevallen in het eerste cohort waren er 10 gerelateerd aan infectie (vijf pneumonie, vier septicemieën en één geval van peritonitis), Alle hadden afstotingsbehandeling gekregen. Alle negen sterfgevallen in het laatste cohort werden veroorzaakt door infectie (vier pneumonie, vier septicemieën en één niet-gespecificeerde infectie), vier van hen kregen afstotingsbehandeling.

discussie

de resultaten ondersteunen het idee dat transplantatie, ten minste gedurende de laatste 10 jaar, gunstig lijkt en de overleving van de patiënt verbetert bij patiënten ouder dan 70 jaar. Een voorwaarde is een goede transplantatie-up van de patiënten om de algehele medische geschiktheid voor een dergelijke procedure te waarborgen. Het aantal oudere patiënten die RRT nodig hebben neemt wereldwijd toe. Deze trend zal zich waarschijnlijk voortzetten. Met het huidige tekort aan organen, kan het moeilijk zijn om argumenten te vinden ten gunste van het gebruik van een donornier bij een patiënt met beperkte levensverwachting, zoals de oudere patiënt. Onze gegevens kunnen het gebruik van niertransplantatie rechtvaardigen bij patiënten ouder dan 70 jaar. Afgezien van een overlevingsvoordeel, wordt algemeen aanvaard dat zowel de kwaliteit van leven als de kosten worden verbeterd door transplantatie, maar deze factoren waren niet het toepassingsgebied van deze studie. Men kan beweren dat patiënten op hoge leeftijd niet een niertransplantatie moeten worden aangeboden als gevolg van orgaantekort opvallend veel jonge patiënten in afwachting van niertransplantatie. In ons land heeft het actieve beleid van transplantatie op hoge leeftijd echter niet geleid tot een toename van de wachtlijst.

oudere niertransplantatieontvangers hadden een verhoogd risico op overlijden gedurende het eerste jaar na transplantatie in vergelijking met de dialysepatiënten die op dezelfde leeftijd op de wachtlijst stonden. Dit is in overeenstemming met wat in eerdere registeranalyses is beschreven . Er was geen overlevingsvoordeel in de eerste era, in tegenstelling tot een aanzienlijk voordeel in de laatste era vanaf 2000. Een mogelijke verklaring was de verandering van het immunosuppressieve protocol in 2000. Het is algemeen bekend dat acute afstoting tijdens de eerste 3 maanden na transplantatie een belangrijke risicofactor is voor voortijdig overlijden bij oudere nierontvangers . Wanneer AZA werd vervangen door basiliximab of MMF, verminderde de frequentie van acute afstotingsepisodes met 50%. Het sterfterisico bleef verhoogd in de periode onmiddellijk na de operatie en werd vergelijkbaar met het risico op overlijden bij dialyse gedurende het eerste jaar, alvorens aanzienlijk af te nemen tot een gunstig langetermijneffect. Een soortgelijke bevinding werd gemeld in de landmark studie gepubliceerd door Wolfe et al. bij patiënten in de leeftijd van 60-74 jaar was het risico op overlijden 18 maanden na transplantatie 61% lager dan bij patiënten in de leeftijd van 60-74 jaar .

organen van oude donoren worden gewoonlijk toegewezen aan oudere ontvangers. Er is voorgesteld dat oudere ontvangers, als gevolg van een minder actief immuunsysteem, minder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van acute cellulaire afstoting in vergelijking met jongere ontvangers. Echter, in een Nederlands onderzoek gepubliceerd in 2001, beweren de auteurs dat oudere nieren meer immunogeen zijn en daarom intensievere immunosuppressie vereisen . In het eerste protocol van het Eurotransplant Senior Program (ESP) werden de nieren lokaal toegewezen zonder HLA matching om een korte ischemietijd te verkrijgen . Deze procedure resulteerde in een hoog percentage acute afstoting. In een recente analyse van ESP data, Pratschke et al. beschrijf een aanvankelijk uitgesproken immuunrespons bij oudere ontvangers die transplantaten van oudere donoren ontvangen . In het nieuwe protocol (EVDB) wordt volledige HLA-DR-Compatibiliteit geïntroduceerd in het toewijzingsprotocol om het risico op afstotingsepisodes te verminderen en daarmee de noodzaak voor afstotingstherapie en het extra risico op complicaties als gevolg van infectie te verminderen . Onze resultaten ondersteunen de opvatting dat immunologische factoren belangrijk zijn, vooral bij oudere transplantatieontvangers. Naast adequate HLA Compatibiliteit, impliceren onze resultaten ook dat het belangrijk is voor oudere ontvangers om adequate immunosuppressie vroegtijdig te ontvangen om acute afstotingsepisodes te verminderen. Een te sterke immunosuppressieve therapie kan infectieuze complicaties veroorzaken. Het relatieve risico op overlijden van transplantaatontvangers in vergelijking met dialyse was hoger in de eerste 6 maanden in het cohort dat het sterkste immunosuppressieve regime kreeg, en alle sterfgevallen werden veroorzaakt door infecties. Het absolute aantal sterfgevallen in de eerste 6 maanden was echter lager onder de getransplanteerde ontvangers tussen 2000 en 2007, en het absolute aantal sterfgevallen in verband met infecties was bijna hetzelfde in de periode 1990-99 en 2000-07.

hoge donorleeftijd en langere dialysetijd vóór transplantatie zijn risicofactoren voor een slechte afloop, vooral bij oudere ontvangers . In de huidige studie vonden we geen verschil met betrekking tot de dialysetijd, maar zowel de leeftijd van de donor als het percentage donoren ouder dan 60 jaar waren significant hoger in 2000-2007 (Tabel 3). De prevalentie van vertraagde transplantaatfunctie was aanzienlijk hoger in het laatste era. Ondanks de negatieve invloed van deze variabelen, was de overleving aanzienlijk beter in de vorige era, het ondersteunen van het voorstel dat adequate immunosuppressie om afstotingsepisodes te voorkomen uiterst belangrijk is bij oudere ontvangers.

aanvankelijk waren er strenge acceptatiecriteria voor chronische dialysetherapie en moesten ze vermeld worden voor een niertransplantatie. Geleidelijk aan zijn deze criteria losgemaakt, en vandaag hebben we zeer weinig absolute contra-indicaties voor RRT. Dit heeft geleid tot een algemene toename van de leeftijd en de comorbiditeit van degenen die op de wachtlijst staan. Transplantatie van oudere patiënten is een ernstige ethische kwestie in de context van orgaantekort. Het dilemma doet zich voor wanneer de toewijzing van een nier ten gunste van een oudere persoon onvermijdelijk schade toebrengt aan een jongere, die daarom de transplantatie niet krijgt en blijft wachten op een geschikt orgaan. Aan de andere kant, oudere patiënten met end-stage renal disease (ESRD) hebben meer kans om te sterven op de wachtlijst , en het is daarom belangrijk om de wachttijd zo veel mogelijk te verkorten. Het kan mogelijk zijn om de orgaanpool te vergroten door het aantal extended criteria donors (ECD) te verhogen. Het accepteren en transplanteren van nieren van zelfs oudere donoren naar oudere ontvangers is een kans , en in een recente publicatie van ons centrum hebben we aangetoond dat nieren van donoren ouder dan 75 jaar kunnen worden gebruikt met acceptabele resultaten bij oudere ontvangers . Een beleid als dit zou het mogelijk maken om ECD nieren toe te wijzen aan oudere ontvangers op de overleden donor wachtlijst en zo hun tijd op dialyse te verminderen. Het geven van organen van ‘lagere kwaliteit’ aan oudere ontvangers roept verdere morele en ethische argumenten op, maar in verschillende landen is al een ‘oud-voor-oud’-beleid ingevoerd en ouderen die transplantatiekandidaten zijn, behoren tot degenen die het meest waarschijnlijk optimale voordelen van ECD-nieren ontvangen .

sommige methodologische kwesties verdienen aandacht. Ten eerste zijn alle patiënten in de transplantatiegroep enige tijd voorafgaand aan de transplantatie met dialyse behandeld. Daarom hebben transplantatiepatiënten in de Kaplan–Meier-analyse een langere Totale tijd op RRT dan de patiënten in de wachtlijstgroep. Dit kan de resultaten van de Kaplan–Meier-analyse beïnvloeden ten gunste van degenen die niet worden getransplanteerd. Ten tweede hebben alle patiënten, al dan niet getransplanteerd, door onze studieopzet aan dezelfde selectiecriteria voldaan. Er was geen verschil tussen de transplantatiegroep en de wachtlijst met betrekking tot de leeftijd bij de wachtlijst of de tijd vanaf het begin van de dialyse tot de wachtlijst. Er was echter een trend in de richting van een hoger percentage vrouwelijke patiënten en patiënten die peritoneale dialyse ondergingen in de transplantatiegroep. Daarnaast was er een significant hogere prevalentie van diabetes nefropathie bij degenen die niet waren getransplanteerd. Desondanks beschouwen we de verschillen tussen de groepen als klein, vooral in de retrospectieve studiesetting. Bovendien komt de studie uit één transplantatiecentrum. Dit kan ook worden beschouwd als een beperking van de studie. Er kan worden beweerd dat de studie de resultaten beschrijft van een transplantatiebeleid dat niet van toepassing is op andere landen of transplantatiecentra. Echter, het feit dat alle patiënten in hetzelfde transplantatiecentrum zijn behandeld, volgens dezelfde criteria voor acceptatie en hetzelfde standaard immunosuppressieve protocol, maakt de gegevens robuust en versterkt de studie. Bovendien heeft het robuuste en volledige nationale register van RRT-patiënten het ook mogelijk gemaakt om de studie te voltooien zonder dat een patiënt de follow-up verloren heeft.

conclusie

concluderend kan worden gesteld dat oudere patiënten ouder dan 70 jaar die gedialyseerd worden en die voldoen aan de vastgestelde medische criteria voor een wachtlijst, baat zullen hebben bij niertransplantatie in vergelijking met het voortzetten van de dialyse. Er is een duidelijk overlevingsvoordeel op lange termijn dat zeer significant is na de introductie van nieuwere immunosuppressieve protocollen. Transplantatie verdient de voorkeur als de voorkeursbehandeling ook voor oudere patiënten met ESRD die voldoende organen krijgen.De werkzaamheden werden ondersteund door subsidies van Helse Sør-Øst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen voor nyresyke og transplantterte en van de stichting Agnethe en Einar Magnesen/Gerd Stamnes en Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, afdeling klinische epidemiologie, Leids Universitair Medisch Centrum; Leiden, Nederland heeft aanzienlijke hulp verleend bij het ontwerpen en interpreteren van de overlevingsanalyses.

verklaring inzake belangenconflicten. Geen verklaard.