benefício do transplante renal além dos 70 anos de idade

resumo

antecedentes. O transplante renal geralmente melhora a sobrevida a longo prazo em pacientes com doença renal em estágio terminal. No entanto, em pacientes com mais de 70 anos de idade, apenas dados limitados estão disponíveis que comparam diretamente o benefício potencial de sobrevivência do transplante versus diálise.

métodos. Todos os pacientes com idade acima de 70 anos que iniciaram a diálise entre 1990 e 2005 e foram colocados na lista de espera para transplante renal foram incluídos no estudo. Eles foram categorizados de acordo com os períodos de inclusão (1990-99 vs 2000-05). As taxas de sobrevivência de 286 pacientes em diálise foram analisadas com um modelo de Kaplan-Meier, bem como com um modelo de Cox dependente do tempo. Foram feitas comparações entre aqueles que receberam um transplante e aqueles que não o fizeram, e ainda entre os dois períodos de tempo.

resultados. A mediana de idade na inclusão foi de 73,6 anos (intervalo interquartil 72,3–75,6). Duzentos e trinta e três pacientes (81%) receberam transplante renal durante o acompanhamento. Os receptores de transplante experimentaram um aumento da mortalidade no primeiro ano após o transplante quando comparados aos pacientes na lista de espera. Os pacientes que iniciaram a diálise entre 1990 e 1999 não apresentaram benefício significativo a longo prazo do transplante; FC para óbito 1,01 (0,58-1,75). Em contraste, houve um benefício substancial a longo prazo do transplante entre aqueles que iniciaram a diálise após 2000; FC para óbito 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014.

conclusões. A sobrevida após o transplante renal em pacientes com mais de 70 anos melhorou durante a última década e oferece uma vantagem de sobrevivência sobre o tratamento de diálise. Nossa experiência apóia o uso de transplante renal nesta faixa etária se um risco pós-operatório precoce aumentado for aceito. Esta política de transplante pode ser contestada por razões prioritárias.

introdução

os doentes idosos são, de longe, a população que mais cresce e necessita de terapêutica Renal Substitutiva (TRR) tanto na Europa como nos EUA . Pacientes acima de 65 anos de idade constituem > 15% dos pacientes na lista de espera nos EUA em 2009, em comparação com 7% em 1997 . O transplante renal é, em geral, considerado como o tratamento de escolha tanto no que diz respeito à sobrevivência, qualidade de vida e custos . Se for bem-sucedido, as vantagens do transplante renal parecem ser as mesmas para idosos e para jovens receptores, mas os dados são limitados para receptores de transplante renal acima de 70 anos de idade.

a maioria dos relatos comparando a sobrevida de receptores de transplante renal e pacientes em diálise são baseados em dados de registro de vários centros e têm grandes limitações. O procedimento de seleção e trabalho dos receptores de transplante varia entre os centros e o mesmo vale para a escolha de protocolos imunossupressores e procedimentos de acompanhamento. O tratamento de diálise também difere significativamente entre os centros. Tais variações podem ter impacto substancial na sobrevida do paciente. Obviamente, não é ético realizar um estudo prospectivo e randomizado controlado comparando diálise e transplante em potenciais receptores de transplante elegíveis. Rikshospitalet é o único centro de transplante na Noruega, servindo ∼4,8 milhões de habitantes. Todos os candidatos ao transplante devem cumprir os mesmos critérios de aceitação, e os receptores recebem um tratamento uniforme e acompanhamento após o transplante. Nos últimos 20 anos, um número relativamente grande de pacientes com mais de 70 anos foi transplantado em nosso centro . O objetivo principal do presente estudo foi avaliar o efeito do transplante renal versus diálise contínua na mortalidade em receptores que iniciaram o tratamento dialítico aos 70 anos ou mais e cumpriram os requisitos para receber um aloenxerto renal. Um objetivo secundário foi comparar o desfecho pós-transplante relacionado a diferentes períodos de tempo, refletindo diferentes protocolos imunossupressores que foram utilizados durante o período do estudo.

materiais e métodos

desenho do estudo

dados de todos os pacientes com 70 anos ou mais, não transplantados anteriormente, que iniciaram a diálise de 1990 ao longo de 2005 e foram aceitos na lista de espera do transplante, foram recuperados do registro Renal Norueguês. As análises de sobrevida foram realizadas comparando os pacientes que permaneceram na lista de espera com aqueles que foram transplantados. Para os pacientes transplantados, dados adicionais relativos à comorbidade no momento do transplante, tratamento imunossupressor e outros dados relacionados ao procedimento de transplante foram recuperados dos registros hospitalares e do registro Renal Norueguês. O início do estudo foi estabelecido no momento da lista de espera para transplante de doador falecido, no momento da aceitação para transplante de doador vivo ou no início da diálise (o mais recente deles). Todos os doentes foram acompanhados até à morte ou ao final do estudo (1 de Maio de 2008).

o protocolo imunossupressor padrão após o transplante renal em nosso centro foi alterado durante o período do estudo. Na primeira era (1990-99), todos os receptores receberam imunossupressão tripla com ciclosporina, azatioprina e esteróides. A partir de 2000, a azatioprina (AZA) foi interrompida e o basiliximab intravenoso (2000) foi adicionado. A partir de 2001, todos os receptores receberam ciclosporina, esteróides e micofenolato de mofetil (MMF). Portanto, dividimos a população do estudo em dois grupos de acordo com o ano de início da diálise (1990-99 versus 2000-05). Além disso, foi realizada análise de sobrevida de Kaplan–Meier naqueles pacientes que eventualmente receberam um transplante, comparando pacientes transplantados entre 1990 e 1999 com aqueles que foram transplantados entre 2000 e 2008.

os doentes em diálise receberam hemodiálise ou diálise peritoneal ou uma combinação destes, simultaneamente ou em sequência. A grande maioria dos pacientes foi tratada em hemodiálise e analisamos a diálise peritoneal e a hemodiálise em conjunto como um grupo na análise estatística.

Estatísticas

teste T não pareado de dois lados ou teste de Mann-Whitney foi usado conforme apropriado para comparar grupos. O teste exato de Fisher foi usado para analisar dados binários. Os dados de sobrevida foram avaliados pelo método de Kaplan-Meier. A sobrevivência no grupo de Lista de espera foi contada desde o início da diálise ou tempo de Lista de espera (o mais recente deles) até a morte ou censura devido a transplante ou final do estudo (1 de Maio de 2008). A sobrevida no grupo de transplante foi contabilizada desde o momento do transplante até a morte ou censura devido ao término do estudo (1 de Maio de 2008). Além disso , os dados foram analisados em um modelo de Cox dependente do tempo, censurando pacientes do grupo waitlist no momento do transplante. No modelo de Cox dependente do tempo, o grupo de Lista de espera foi escolhido como indicador versus o grupo de transplante. A análise de regressão logística foi utilizada para identificar fatores de risco para episódios de rejeição aguda. As análises foram implementadas usando o SPSS ® 15.0.

resultados

de 1990 ao longo de 2005, um total de 1979 pacientes com 70 anos ou mais iniciaram TRS na Noruega. Trezentos e vinte e dois pacientes (16%) foram aceitos na lista de espera do transplante. Trinta e seis pacientes (11%) receberam um transplante preventivamente. Os 286 pacientes restantes foram aceitos para transplante e colocados na lista de espera. A mediana de idade no início da diálise foi de 73,1 anos (intervalo interquartil 71,4–74,7). A idade mediana na inclusão foi de 73,6 anos (72,3-75,6). Duzentos e trinta e três pacientes (81%) receberam um transplante durante o período de observação. Trinta e sete pacientes (16%) receberam um rim de um doador vivo. A mediana de idade no momento do transplante foi de 74,3 anos (intervalo interquartil 73,1–76,4). Os dados basais comparando os pacientes que receberam um transplante com aqueles que não fizeram são apresentados na Tabela 1. Os dados basais que comparam as duas eras temporais são mostrados na Tabela 2. Nenhum paciente foi perdido para acompanhamento.

a Sobrevivência de pacientes colocado na lista de espera de transplante de

Entre os pacientes remanescentes na lista de espera de transplante (n = 286), mediana de sobrevida a partir da lista de espera foi de 3,4 (3.0–3.8) anos, em comparação com 4.8 (3.8–5.9) anos no transplante de grupo (n = 233). A sobrevida em cinco anos foi de 31% entre os pacientes em lista de espera e 49% em receptores de transplante (Figura 1). No modelo de Cox dependente do tempo, não encontramos diferença significativa entre os grupos transplante e lista de espera, embora tenha havido uma tendência para uma redução geral do risco de morte para aqueles que foram transplantados; hazard ratio (HR) 0,78, intervalo de confiança de 95% (IC) 0,52–1,18, P = 0,25 . As variáveis identificadas como fatores de risco significativos / quase significativos para episódios de rejeição aguda foram imunossupressão com AZA versus MMF; odds ratio (OR) 2,79, IC95% 1,56–5,38, P = 0,002, qualquer incompatibilidade HLA-DR; OR 2,04, IC95% 1,11–3,78, P = 0,023, idade do doador acima de 60 anos; OR 2,05, IC95 % 1,09–3.86, p = 0,025 e doador positivo de citomegalovírus (CMV); or 2,11, IC95% 0,98–4,57, P = 0,058. As seguintes outras variáveis também foram testadas no modelo de regressão logística multivariada sem impacto significativo: idade do receptor, doador vivo versus falecido, receptor positivo de anticorpo reativo do painel (PRA), qualquer incompatibilidade HLA-A, qualquer incompatibilidade HLA-B e tempo de isquemia fria.

a Sobrevivência de acordo com o ano do transplante/início da diálise

Quando categorizar a população do estudo em dois grupos de acordo com o tempo para o início da diálise, não houve nenhum benefício aparente de transplantação na primeira era (1990-99, n = 173); HR 1.01 (0.58–1.75). Em contraste, houve um benefício acentuado e significativo do transplante entre aqueles que iniciaram a diálise entre 2000 e 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Quando comparados com o tratamento de diálise continuado, os receptores de transplante de ambas as épocas tiveram aumento da mortalidade nos primeiros 12 meses após o transplante. A subsequente redução da mortalidade leva a um benefício de sobrevivência a partir de 3,5 anos após o transplante na primeira era (Figura 2) e após ∼2,5 anos na última era (Figura 3).

os receptores de transplante foram categorizados em subgrupos de acordo com a época em que foram transplantados (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). As características basais das duas coortes de transplante são apresentadas na Tabela 3. Não houve diferença entre os dois grupos em relação à comorbidade descrita pelo Índice de comorbidade de Charlson , proporção que recebeu um rim doador vivo ou em incompatibilidade HLA-A, -B ou-Dr. A sobrevida mediana após o transplante aumentou de 3,7 (3,0–4,4) anos em 1990-99 para >6,7 anos em 2000-07 (Figura 4).

a sobrevida mediana após o tempo de espera não mudou no grupo de espera de acordo com o início da diálise; 3,4 (3,1–3,7) anos em 1990-99 (n = 173) versus 3,1 (1,8–4,4) anos em 2000-05 (n = 113). A sobrevida após 1, 3 e 5 anos do transplante no grupo transplante e do início da diálise no grupo waitlist é apresentada na Tabela 4. Vinte e um receptores (18%) transplantados entre 1990 e 1999 morreram nos primeiros 6 meses após o transplante em comparação com nove receptores (8%) transplantados entre 2000 e 2007 (P = 0,02). Entre os 21 óbitos da primeira coorte, 10 estavam relacionados à infecção (cinco pneumonias, quatro septicemias e um caso de peritonite), todos receberam tratamento de rejeição. Todos os nove óbitos na última coorte foram causados por infecção (quatro pneumonias, quatro septicemias e uma infecção não especificada), quatro deles receberam tratamento de rejeição.

discussão

os resultados apoiam a noção de que, pelo menos durante os últimos 10 anos, o transplante parece benéfico e melhora a sobrevida do paciente em pacientes com mais de 70 anos de idade. Um pré-requisito é um bom trabalho de transplante dos pacientes para garantir a aptidão médica geral para tal procedimento. O número de pacientes idosos que necessitam de TRS aumenta em todo o mundo. Essa tendência provavelmente continuará. Com a atual escassez de órgãos, pode ser difícil encontrar argumentos a favor do uso de um rim doador em um paciente com expectativa de vida limitada, como o paciente idoso. Nossos dados podem justificar o uso de transplante renal em pacientes com mais de 70 anos de idade. Além de uma vantagem de sobrevivência, tem sido geralmente aceito que tanto a qualidade de vida quanto o custo são melhorados pelo transplante, mas esses fatores não foram o escopo do presente estudo. Pode-se argumentar que pacientes em alta idade não devem receber um transplante renal devido à escassez de órgãos que atinge muitos pacientes jovens que aguardam o transplante renal. No entanto, em nosso país, a política ativa de transplante em alta idade não levou a um aumento na lista de espera.

os receptores idosos de transplante renal tiveram um risco aumentado de morte durante o primeiro ano após o transplante em comparação com os pacientes de diálise com idade igualada que permaneceram na lista de espera. Isso está de acordo com o que foi descrito em análises de registro anteriores . Não houve benefício de sobrevivência na primeira era em contraste com um benefício substancial na última era de 2000. Uma possível explicação foi a mudança do protocolo imunossupressor em 2000. É bem reconhecido que a rejeição aguda durante os primeiros 3 meses após o transplante é um importante fator de risco para morte prematura em idosos receptores renais . Quando Aza foi substituída por basiliximab ou MMF, a frequência de episódios de rejeição aguda foi reduzida em 50%. O risco de mortalidade permaneceu aumentado no período pós-operatório imediato e tornou-se comparável ao risco de morte em diálise durante o primeiro ano, antes de diminuir consideravelmente para um efeito benéfico a longo prazo. Um achado semelhante foi relatado no estudo de referência publicado por Wolfe et al. onde eles observaram 61% menor risco de morte aos 18 meses após o transplante em comparação com a diálise para pacientes com idade entre 60-74 anos .

órgãos de doadores idosos são geralmente alocados para receptores idosos. Foi proposto que os receptores idosos, devido a um sistema imunológico menos ativo, são menos propensos a desenvolver rejeição celular aguda em comparação com os receptores mais jovens. No entanto, em um estudo holandês publicado em 2001, os autores afirmam que os rins mais velhos são mais imunogênicos e, portanto, requerem imunossupressão mais intensa . No primeiro protocolo do programa Eurotransplant Senior (ESP), os rins foram alocados localmente sem correspondência HLA para obter um curto tempo de isquemia . Este procedimento resultou em uma alta porcentagem de rejeição aguda. Em uma análise recente dos dados do ESP, Pratschke et al. descreva uma resposta imune inicialmente pronunciada em idosos recebendo enxertos de doadores idosos . No novo protocolo (PESD), a compatibilidade completa com HLA-DR é introduzida no protocolo de alocação para reduzir o risco de episódios de rejeição e, assim, reduzir a necessidade de terapia de rejeição e o risco adicional de complicações devido à infecção . Nossos resultados apoiam a visão de que fatores imunológicos são importantes, especialmente em idosos transplantados. Além da compatibilidade adequada do HLA, nossos resultados também implicam que é importante que os idosos recebam imunossupressão adequada precocemente para reduzir os episódios de rejeição aguda. Terapia imunossupressora muito forte pode causar complicações infecciosas. O risco relativo de morte de receptores de transplante em comparação com a diálise foi maior nos primeiros 6 meses na coorte que recebeu o regime imunossupressor mais forte, e todas as mortes foram causadas por infecções. No entanto, o número absoluto de mortes nos primeiros 6 meses foi menor entre os destinatários transplantados entre 2000 e 2007, e o número absoluto de mortes relacionadas com infecções foi quase o mesmo, no período de 1990-99 e 2000-07.

a Alta Idade do doador e o aumento do Tempo em diálise antes do transplante demonstraram ser fatores de risco para um desfecho ruim, especialmente em idosos . No presente estudo, não encontramos diferença em relação ao tempo em diálise, mas tanto a idade do doador quanto a proporção de doadores com mais de 60 anos foram significativamente maiores em 2000-07 (Tabela 3). A prevalência de atraso na função do enxerto foi consideravelmente maior na última era. Apesar da influência negativa dessas variáveis, a sobrevida foi substancialmente melhor na última era, apoiando a proposta de que a imunossupressão adequada para evitar episódios de rejeição é extremamente importante nos idosos receptores.

inicialmente, havia critérios de aceitação rigorosos para a terapia de diálise crônica e para ser listado para um transplante renal. Gradualmente, esses critérios foram afrouxados e hoje temos muito poucas contra-indicações absolutas ao RRT. Isso levou a um aumento geral na idade e comorbidade daqueles na lista de espera. O transplante de pacientes idosos é uma questão ética séria no contexto da escassez de órgãos. O dilema surge quando a alocação de um rim em benefício de uma pessoa idosa inevitavelmente “prejudica” um jovem, que, portanto, não recebe o transplante e continua a esperar por um órgão apropriado. Por outro lado , pacientes idosos com doença renal terminal (DRT) têm maior probabilidade de morrer na lista de espera e, portanto, é importante reduzir o tempo de espera o máximo possível. Pode ser possível aumentar o pool de órgãos aumentando o número de doadores de critérios estendidos (ECD). Aceitar e transplantar rins de doadores ainda mais velhos para receptores idosos é uma oportunidade e , em uma publicação recente do nosso centro, demonstramos que rins de doadores com mais de 75 anos poderiam ser usados com resultados aceitáveis em receptores idosos . Uma política como essa poderia possibilitar a alocação de rins ECD para receptores idosos na lista de espera de doadores falecidos e, assim, reduzir seu tempo em diálise. Dar órgãos possivelmente de “qualidade inferior” a receptores idosos levanta mais argumentos morais e éticos, mas uma política “antiga” já foi adotada em vários países e os candidatos a transplantes de idosos estão entre aqueles que têm maior probabilidade de receber benefícios ótimos dos rins ECD .

algumas questões metodológicas merecem atenção. Em primeiro lugar, todos os pacientes do grupo de transplante foram tratados com diálise por algum tempo antes do transplante. Portanto, na análise de Kaplan-Meier, os pacientes transplantados têm um tempo total mais longo na TRR do que os pacientes do grupo waitlist. Isso pode influenciar os resultados da análise de Kaplan-Meier em favor daqueles que não estão sendo transplantados. Em segundo lugar, como resultado do nosso desenho de estudo, todos os pacientes, transplantados ou não, atenderam aos mesmos critérios de seleção. Não houve diferença entre os grupos de transplante e lista de espera em relação à idade na lista de espera ou tempo desde o início da diálise até a lista de espera. No entanto, houve uma tendência para uma maior proporção de pacientes do sexo feminino e pacientes em diálise peritoneal no grupo de transplante. Além disso, houve uma prevalência significativa maior de nefropatia por diabetes entre aqueles que não foram transplantados. Apesar disso, consideramos as diferenças entre os grupos menores, especialmente no cenário retrospectivo do estudo. Além disso, o estudo é de um único centro de transplante. Isso também pode ser considerado uma limitação ao estudo. Pode-se afirmar que o estudo descreve os resultados de uma política de transplante Não aplicável a nenhum outro país ou centro de transplante. No entanto, o fato de todos os pacientes terem sido tratados no mesmo centro de transplante, seguindo os mesmos critérios de aceitação e o mesmo protocolo imunossupressor padrão, torna os dados robustos e fortalece o estudo. Além disso, o Registro Nacional robusto e completo de pacientes com TRS também possibilitou a conclusão do estudo sem que nenhum paciente perdesse o acompanhamento.

conclusão

em conclusão, pacientes idosos com mais de 70 anos de idade em tratamento dialítico, que preenchem os critérios médicos estabelecidos para a lista de espera, se beneficiarão do transplante renal em comparação com a diálise contínua. Há um benefício de sobrevivência a longo prazo marcado que é altamente significativo após a introdução de protocolos imunossupressores mais recentes. O transplante deve ser preferido, pois o tratamento de escolha também para pacientes idosos com DRT recebendo um suprimento suficiente de órgãos.

O trabalho foi apoiado por doações de Helse Sør-Médio RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen para nyresyke og transplanterte e desde A fundação do Agnethe e Einar Magnesen/Rge Stamnes e Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Departamento de Epidemiologia Clínica, Centro Médico da Universidade de Leiden; Leiden, Holanda, deu ajuda substancial no desenho e interpretação das análises de sobrevivência.

Declaração de conflito de interesses. Nenhum declarado.