beneficiul transplantului renal peste 70 de ani

rezumat

context. Transplantul de rinichi îmbunătățește, în general, supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu boală renală în stadiu final. Cu toate acestea, la pacienții cu vârsta peste 70 de ani, sunt disponibile doar date limitate care compară direct beneficiul potențial de supraviețuire al transplantului comparativ cu dializa.

metode. Toți pacienții cu vârsta peste 70 de ani care au început dializa între 1990 și 2005 și au fost așteptați pentru transplantul de rinichi au fost incluși în studiu. Acestea au fost clasificate în funcție de perioadele de timp de includere (1990-99 vs 2000-05). Ratele de supraviețuire a 286 de pacienți dializați au fost analizate cu un model Kaplan-Meier, precum și cu un model Cox dependent de timp. S-au făcut comparații între cei care au primit un transplant și cei care nu au făcut-o și mai departe între cele două perioade de timp.

rezultate. Vârsta mediană la includere a fost de 73,6 ani (Interval interquartil 72,3–75,6). Două sute treizeci și trei de pacienți (81%) au primit un transplant de rinichi în timpul urmăririi. Pacienții cu Transplant au prezentat o mortalitate crescută în primul an după transplant, comparativ cu pacienții listați pe lista de așteptare. Pacienții care au început dializa între 1990 și 1999 nu au avut un beneficiu semnificativ pe termen lung al transplantului; HR pentru deces 1,01 (0,58-1,75). În schimb, a existat un beneficiu substanțial pe termen lung al transplantului în rândul celor care au început dializa după 2000; RR pentru deces 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

concluzii. Supraviețuirea după transplantul de rinichi la pacienții de peste 70 de ani s-a îmbunătățit în ultimul deceniu și oferă un avantaj de supraviețuire față de tratamentul prin dializă. Experiența noastră susține utilizarea transplantului de rinichi la această grupă de vârstă dacă este acceptat un risc postoperator precoce crescut. Această Politică de transplant poate fi contestată din motive prioritare.

Introducere

pacienții vârstnici sunt de departe populația cu cea mai rapidă creștere care necesită terapie de substituție renală (RRT) atât în Europa, cât și în SUA . Pacienții cu vârsta peste 65 de ani constituie >15% dintre pacienții listați în SUA în 2009, comparativ cu 7% în 1997 . Transplantul de rinichi este, în general, considerat ca tratament de alegere atât în ceea ce privește supraviețuirea, calitatea vieții și costurile . Dacă reușesc, avantajele transplantului de rinichi par a fi aceleași pentru persoanele în vârstă ca și pentru pacienții tineri , dar datele sunt limitate pentru pacienții cu transplant de rinichi cu vârsta peste 70 de ani.

cele mai multe rapoarte care compară supraviețuirea primitorilor de transplant renal și a pacienților dializați se bazează pe date de registru din mai multe centre și au limitări majore. Procedura de selecție și de lucru a beneficiarilor de transplant variază între centre și același lucru este valabil și pentru alegerea protocoalelor imunosupresoare și a procedurilor de urmărire. Tratamentul de dializă diferă, de asemenea, semnificativ între centre. Astfel de variații pot avea un impact substanțial asupra supraviețuirii pacientului. Evident, nu este etic să se efectueze un studiu prospectiv, randomizat, controlat, care să compare dializa și transplantul la beneficiarii potențiali eligibili de transplant. Rikshospitalet este singurul centru de transplant din Norvegia, deservind 4,8 milioane de locuitori. Toți candidații pentru transplant trebuie să îndeplinească aceleași criterii de acceptare, iar beneficiarii primesc un tratament uniform și o urmărire după transplant. În ultimii 20 de ani, un număr relativ mare de pacienți cu vârsta peste 70 de ani au fost transplantați la centrul nostru . Obiectivul principal al prezentului studiu a fost de a evalua efectul transplantului renal comparativ cu dializa continuă asupra mortalității la pacienții care au început tratamentul de dializă la vârsta de 70 de ani sau mai mult și au îndeplinit cerințele pentru a primi o alogrefă renală. Un obiectiv secundar a fost compararea rezultatelor post-transplant legate de diferite perioade de timp, reflectând diferite protocoale imunosupresoare care au fost utilizate în perioada de studiu.

materiale și metode

Proiectarea studiului

datele tuturor pacienților cu vârsta de 70 de ani și peste, netransplantați anterior, care au început dializa din 1990 pe parcursul anului 2005 și au fost acceptați pe lista de așteptare pentru transplant, au fost preluate din registrul renal norvegian. Au fost efectuate analize de supraviețuire comparând acei pacienți rămași pe lista de așteptare cu cei care au fost transplantați. Pentru pacienții transplantați, date suplimentare privind comorbiditatea la momentul transplantului, tratamentul imunosupresor și alte date legate de procedura de transplant au fost preluate din evidențele spitalului și din registrul renal norvegian. Începutul studiului a fost stabilit la momentul listării de așteptare pentru transplantul de donator decedat, la momentul acceptării pentru transplantul de donator viu sau la începutul dializei (ultima dintre acestea). Toți pacienții au fost urmăriți până la deces sau sfârșitul studiului (1 Mai 2008).

protocolul imunosupresor Standard după transplantul de rinichi la centrul nostru a fost modificat în timpul perioadei de studiu. În prima eră (1990-99), toți destinatarii au primit imunosupresie triplă cu ciclosporină, azatioprină și steroizi. Din 2000, azatioprina (AZA) a fost oprită și s-a adăugat basiliximab intravenos (2000). Din 2001, toți beneficiarii au primit ciclosporină, steroizi și micofenolat de mofetil (MMF). Prin urmare, am împărțit populația studiată în două grupe în funcție de anul de începere a dializei (1990-99 față de 2000-05). În plus, am efectuat analiza de supraviețuire Kaplan–Meier la acei pacienți care au primit în cele din urmă un transplant, comparând pacienții transplantați între 1990 și 1999 cu cei care au fost transplantați între 2000 și 2008.

pacienților dializați li s-a administrat fie hemodializă, fie dializă peritoneală, fie o combinație a acestora, simultan sau succesiv. Marea majoritate a pacienților au fost tratați prin hemodializă și am analizat dializa peritoneală și hemodializa împreună ca un singur grup în analiza statistică.

statistici

testul T nepereche față-verso sau testul Mann-Whitney au fost utilizate, după caz, pentru compararea grupurilor. Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a analiza datele binare. Datele de supraviețuire au fost evaluate prin metoda Kaplan–Meier. Supraviețuirea în grupul cu lista de așteptare a fost calculată de la începutul dializei sau de la momentul listării de așteptare (ultima dintre acestea) până la deces sau cenzurare din cauza transplantului sau la sfârșitul studiului (1 mai 2008). Supraviețuirea în grupul de transplant a fost calculată de la momentul transplantului până la deces sau cenzurare din cauza încheierii studiului (1 Mai 2008). Mai mult , datele au fost analizate într-un model Cox dependent de timp, cenzurând pacienții din grupul de așteptare la momentul transplantului. În modelul Cox dependent de timp, grupul de listă de așteptare a fost ales ca indicator față de grupul de transplant. Analiza de regresie logistică a fost utilizată pentru a identifica factorii de risc pentru episoadele de rejet acut. Analizele au fost realizate cu ajutorul SPSS 15.0.

rezultate

din 1990 pe parcursul anului 2005, un total de 1979 de pacienți cu vârsta de 70 de ani sau mai mult au început RRT în Norvegia. Trei sute douăzeci și doi de pacienți (16%) au fost acceptați la lista de așteptare pentru transplant. Treizeci și șase de pacienți (11%) au primit un transplant preventiv. Restul de 286 de pacienți au fost acceptați pentru transplant și plasați pe lista de așteptare. Vârsta mediană la începutul dializei a fost de 73,1 ani (Interval interquartil 71,4–74,7). Vârsta medie la includere a fost de 73,6 ani (72,3-75,6). Două sute treizeci și trei de pacienți (81%) au primit un transplant în perioada de observație. Treizeci și șapte de pacienți (16%) au primit un rinichi de la un donator viu. Vârsta mediană la momentul transplantului a fost de 74,3 ani (Interval interquartil 73,1–76,4). Datele inițiale care compară pacienții cărora li s-a efectuat un transplant cu cei care nu au făcut acest lucru sunt prezentate în tabelul 1. Datele de referință care compară cele două epoci de timp sunt prezentate în tabelul 2. Niciun pacient nu a fost pierdut la urmărire.

supraviețuirea pacienților plasați pe lista de așteptare pentru transplant

dintre pacienții rămași pe lista de așteptare pentru transplant (n = 286), supraviețuirea mediană din lista de așteptare a fost de 3,4 (3,0–3,8) ani comparativ cu 4,8 (3,8–5,9) ani în grupul de transplant (n = 233). Supraviețuirea pe cinci ani a fost de 31% în rândul pacienților listați și de 49% în rândul primitorilor de transplant (Figura 1). În modelul Cox dependent de timp, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile de transplant și lista de așteptare, chiar dacă a existat o tendință către un risc global redus de deces pentru cei care au fost transplantați; risc relativ (RR) 0,78, interval de încredere 95% (CI) 0,52–1,18, P = 0,25 . Variabilele identificate ca factori de risc semnificativi/aproape semnificativi pentru episoadele de rejet acut au fost imunosupresia cu AZA comparativ cu FPM; raportul odds (OR) 2,79, IÎ 95% 1,56–5,38, P = 0,002, orice nepotrivire HLA-DR; sau 2,04, IÎ 95% 1,11–3,78, P = 0,023, vârsta donatorului peste 60 de ani; sau 2,05, IÎ 95% 1,09–3.86, p = 0,025 și donator pozitiv de citomegalovirus (CMV); sau 2,11, IÎ 95% 0,98–4,57, P = 0,058. Următoarele alte variabile au fost, de asemenea, testate în modelul de regresie logistică multivariată fără impact semnificativ: vârsta destinatarului, donator viu versus donator decedat, receptor pozitiv cu anticorpi reactivi la panou (pra), orice nepotrivire HLA-a, orice nepotrivire HLA-B și timp de ischemie rece.

supraviețuirea în funcție de Anul transplantului/începutul dializei

la clasificarea populației de studiu în două grupuri în funcție de timpul pentru începerea dializei, nu a existat niciun beneficiu aparent al transplantului în prima era (1990-99, N = 173); RR 1,01 (0,58–1,75). În schimb, a existat un beneficiu semnificativ și semnificativ al transplantului în rândul celor care au început dializa între 2000 și 2005 (n = 113); RR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. În comparație cu continuarea tratamentului de dializă, pacienții cu transplant din ambele epoci au avut o mortalitate crescută în primele 12 luni după transplant. Reducerea ulterioară a mortalității conduce la un beneficiu de supraviețuire începând cu 3,5 ani după transplant în prima era (Figura 2) și după 2,5 ani în ultima era (Figura 3).

beneficiarii transplantului au fost clasificați în subgrupuri în funcție de perioada în care au fost transplantați (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Caracteristicile inițiale ale celor două cohorte de transplant sunt prezentate în tabelul 3. Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește comorbiditatea descrisă de indicele de comorbiditate Charlson , proporția primind un rinichi donator viu sau în nepotrivire HLA-A, -B sau-DR. Supraviețuirea mediană după transplant a crescut de la 3,7 (3,0-4,4) ani în 1990-99 la >6,7 ani în 2000-07 (Figura 4).

supraviețuirea mediană după perioada de așteptare nu s–a modificat în grupul de așteptare în funcție de începerea dializei; 3,4 (3,1–3,7) ani în 1990-99 (n = 173) față de 3,1 (1,8-4,4) ani în 2000-05 (n = 113). Supraviețuirea după 1, 3 și 5 ani de la transplant în grupul de transplant și de la începerea dializei în grupul de așteptare sunt prezentate în tabelul 4. Douăzeci și unu de beneficiari (18%) transplantați între 1990 și 1999 au murit în primele 6 luni după transplant, comparativ cu nouă beneficiari (8%) transplantați între 2000 și 2007 (P = 0,02). Dintre cele 21 de decese din prima cohortă, 10 au fost legate de infecție (cinci pneumonii, patru septicemii și un caz de peritonită), toate au primit tratament de respingere. Toate cele nouă decese din ultima cohortă au fost cauzate de infecție (patru pneumonii, patru septicemii și o infecție nespecificată), patru dintre ele primind tratament de respingere.

discuție

rezultatele susțin ideea că, cel puțin în ultimii 10 ani, transplantul pare benefic și îmbunătățește supraviețuirea pacientului la pacienții cu vârsta peste 70 de ani. O condiție prealabilă este o lucrare adecvată de transplant a pacienților pentru a asigura aptitudinea medicală generală pentru o astfel de procedură. Numărul pacienților vârstnici care necesită RRT crește la nivel mondial. Această tendință este probabil să continue. Cu lipsa actuală de organe, poate fi dificil să se găsească argumente în favoarea utilizării unui rinichi donator la un pacient cu speranță de viață limitată, cum ar fi pacientul în vârstă. Datele noastre pot justifica utilizarea transplantului de rinichi la pacienții cu vârsta peste 70 de ani. În afară de un avantaj de supraviețuire, s-a acceptat în general că atât calitatea vieții, cât și costul sunt îmbunătățite prin transplant, dar acești factori nu au fost domeniul de aplicare al prezentului studiu. Se poate argumenta că pacienților la vârstă înaltă nu ar trebui să li se ofere un transplant de rinichi din cauza lipsei de organe care lovește mulți pacienți tineri care așteaptă transplantul de rinichi. Cu toate acestea, în țara noastră, politica activă de transplant la vârste mari nu a dus la o creștere a listei de așteptare.

pacienții vârstnici cu transplant de rinichi au prezentat un risc crescut de deces în primul an după transplant, comparativ cu pacienții cu dializă de vârstă care au rămas pe lista de așteptare. Acest lucru este în conformitate cu ceea ce a fost descris în analizele anterioare ale registrului . Nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în prima eră, spre deosebire de un beneficiu substanțial în ultima eră din 2000. O posibilă explicație a fost schimbarea protocolului imunosupresor în 2000. Este bine recunoscut faptul că respingerea acută în primele 3 luni după transplant este un factor major de risc pentru moartea prematură la pacienții vârstnici cu rinichi . Când AZA a fost înlocuită cu basiliximab sau FPM, frecvența episoadelor de rejet acut a fost redusă cu 50%. Riscul de mortalitate a rămas crescut în perioada postoperatorie imediată și a devenit comparabil cu riscul de deces prin dializă în primul an, înainte de a scădea considerabil până la un efect benefic pe termen lung. O constatare similară a fost raportată în studiul de referință publicat de Wolfe și colab. în cazul în care au observat un risc de deces cu 61% mai mic la 18 luni după transplant, comparativ cu dializa la pacienții cu vârsta cuprinsă între 60 și 74 de ani .

organele donatorilor vechi sunt de obicei alocate primitorilor vârstnici. S-a propus că pacienții vârstnici, datorită unui sistem imunitar mai puțin activ, sunt mai puțin predispuși să dezvolte respingere celulară acută în comparație cu cei mai tineri. Cu toate acestea, într-un studiu olandez publicat în 2001, autorii susțin că rinichii mai în vârstă sunt mai imunogeni și, prin urmare, necesită imunosupresie mai intensă . În Primul protocol al Programului Senior Eurotransplant (ESP), rinichii au fost alocați local fără potrivirea HLA pentru a obține un timp scurt de ischemie . Această procedură a dus la un procent ridicat de respingere acută. Într-o analiză recentă a datelor ESP, Pratschke și colab. descrieți un răspuns imun pronunțat inițial la pacienții vârstnici care primesc grefe de la donatori vârstnici . În noul protocol (Pesa), compatibilitatea completă HLA-DR este introdusă în protocolul de alocare pentru a reduce riscul episoadelor de respingere și, prin urmare, pentru a reduce necesitatea terapiei de respingere și riscul suplimentar de complicații datorate infecției . Rezultatele noastre susțin opinia că factorii imunologici sunt importanți, în special la pacienții vârstnici cu transplant. În plus față de Compatibilitatea adecvată cu HLA, rezultatele noastre implică, de asemenea, că este important ca pacienții vârstnici să primească imunosupresie adecvată devreme pentru a reduce episoadele de respingere acută. Terapia imunosupresoare prea puternică poate provoca complicații infecțioase. Riscul relativ de deces al primitorilor de transplant comparativ cu dializa a fost mai mare în primele 6 luni în cohorta care a primit cel mai puternic regim imunosupresor și toate decesele au fost cauzate de infecții. Cu toate acestea, numărul absolut de decese în primele 6 luni a fost mai mic în rândul primitorilor transplantați între 2000 și 2007, iar numărul absolut de decese legate de infecții a fost aproape același în perioadele 1990-99 și 2000-07.

vârsta crescută a donatorului și timpul crescut de dializă înainte de transplant s-au dovedit a fi factori de risc pentru rezultate slabe, în special la pacienții vârstnici . În studiul de față, nu am găsit nicio diferență în ceea ce privește timpul de dializă, dar atât vârsta donatorului, cât și proporția donatorilor mai mari de 60 de ani au fost semnificativ mai mari în 2000-07 (Tabelul 3). Prevalența funcției grefei întârziate a fost considerabil mai mare în ultima eră. În ciuda influenței negative a acestor variabile, Supraviețuirea a fost substanțial mai bună în ultima eră, susținând propunerea că imunosupresia adecvată pentru a evita episoadele de respingere este extrem de importantă la pacienții vârstnici.

inițial au existat criterii stricte de acceptare a terapiei de dializă cronică și de a fi enumerate pentru un transplant de rinichi. Treptat, aceste criterii au fost slăbite, iar astăzi avem foarte puține contraindicații absolute pentru RRT. Acest lucru a dus la o creștere generală a vârstei și a comorbidității celor de pe lista de așteptare. Transplantul pacienților vârstnici este o problemă etică gravă în contextul lipsei de organe. Dilema apare atunci când alocarea unui rinichi în beneficiul unei persoane în vârstă dăunează inevitabil unui tânăr, care, prin urmare, nu primește transplantul și continuă să aștepte un organ adecvat. Pe de altă parte , pacienții vârstnici cu boală renală în stadiu final (ESRD) sunt mai predispuși să moară pe lista de așteptare și, prin urmare, este important să se reducă cât mai mult timpul de așteptare. Este posibil să se mărească rezerva de organe prin creșterea numărului de donatori de criterii extinse (ECD). Acceptarea și transplantarea rinichilor de la donatori chiar mai în vârstă la destinatari vârstnici este o oportunitate și , într-o publicație recentă a centrului nostru, am demonstrat că rinichii de la donatori mai mari de 75 de ani ar putea fi utilizați cu rezultate acceptabile la destinatarii vârstnici . O astfel de politică ar putea face posibilă alocarea rinichilor ECD primitorilor vârstnici de pe lista de așteptare a donatorilor decedați și, prin urmare, reducerea timpului de dializă. Acordarea de organe de calitate inferioară persoanelor vârstnice ridică noi argumente morale și etice, însă o politică veche pentru veche a fost deja adoptată în mai multe țări, iar candidații vârstnici la transplant se numără printre cei care sunt cel mai probabil să primească beneficii optime de la rinichii ECD .

unele aspecte metodologice merită atenție. În primul rând, toți pacienții din grupul de transplant au fost tratați cu dializă de ceva timp înainte de transplant. Prin urmare, în analiza Kaplan–Meier, pacienții cu transplant au un timp total mai lung pe RRT decât pacienții din grupul de așteptare. Acest lucru poate influența rezultatele analizei Kaplan–Meier în favoarea celor care nu sunt transplantate. În al doilea rând, ca urmare a designului studiului nostru, toți pacienții, transplantați sau nu, au îndeplinit aceleași criterii de selecție. Nu a existat nicio diferență între grupurile de transplant și lista de așteptare în ceea ce privește vârsta la lista de așteptare sau timpul de la începerea dializei până la lista de așteptare. Cu toate acestea, a existat o tendință către o proporție mai mare de pacienți de sex feminin și pacienți cu dializă peritoneală în grupul de transplant. În plus, a existat o prevalență semnificativă mai mare a nefropatiei diabetului în rândul celor care nu au fost transplantate. În ciuda acestui fapt, considerăm că diferențele dintre grupuri sunt minore, în special în cadrul studiului retrospectiv. În plus, studiul provine dintr-un singur centru de transplant. Acest lucru ar putea fi, de asemenea, considerat o limitare a studiului. Se poate afirma că studiul descrie rezultatele unei politici de transplant care nu se aplică altor țări sau centre de transplant. Cu toate acestea, faptul că toți pacienții au fost tratați la același centru de transplant, urmând aceleași criterii de acceptare și același protocol imunosupresor standard, face ca datele să fie robuste și consolidează studiul. În plus, registrul național robust și complet al pacienților cu trrr a făcut, de asemenea, posibilă finalizarea studiului fără ca niciun pacient să fi pierdut urmărirea.

concluzie

în concluzie, pacienții vârstnici cu vârsta peste 70 de ani aflați în tratament de dializă, care îndeplinesc criteriile medicale stabilite pentru lista de așteptare, vor beneficia de transplant renal în comparație cu dializa continuă. Există un beneficiu marcat de supraviețuire pe termen lung, care este foarte semnificativ după introducerea unor protocoale imunosupresoare mai noi. Transplantul ar trebui să fie preferat ca tratament de alegere și pentru pacienții vârstnici cu ESRD, cărora li se administrează o cantitate suficientă de organe.

lucrarea a fost susținută de granturi de la Helse s Unktifr-Unktifst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen pentru nyresyke og transplanterte și de la înființarea Agnethe și Einar Magnesen/Gerd Stamnes și Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Departamentul de epidemiologie clinică, Centrul Medical al Universității Leiden; Leiden, Olanda a oferit un ajutor substanțial în proiectarea și interpretarea analizelor de supraviețuire.

Declarație privind conflictul de interese. Nici unul declarat.