Insulin autoimunitní syndrom (IAS) je hlavní příčinou hypoglykémie u japonské populace.1 v Indii, která má více než 1 miliardu obyvatel, bylo dosud hlášeno pouze 28 případů IAS, podle našeho nejlepšího vědomí.2-10 IAS je charakterizován hyperinzulinemickou hypoglykémií-zvýšenými titry autoprotilátek inzulínu bez předchozí expozice exogennímu inzulínu. Většina případů IAS je sama omezující. Zde uvádíme naše zkušenosti se dvěma případy tohoto vzácného onemocnění.
případ 1
48letý indický muž předložený naší endokrinní klinice s opakovanými epizodami těžké hypoglykémie za poslední 4 měsíce. Tyto epizody se vyskytly 3-4 hodiny po jídle a byly charakterizovány příznaky zvýšeného hladu, závratě, palpitace, třesu a pocení. Příznaky byly zvráceny tím, že pacient jedl jídlo na bázi uhlohydrátů. Pacient získal glukometr a jeho hodnoty glukózy v krvi během symptomatických epizod se pohybovaly mezi 30 a 40 mg / dl. Hypoglykémie nalačno nebyla v anamnéze zaznamenána.
pacient nebyl diabetik a neměl v anamnéze expozici inzulinu, inzulinovým sekretagogům nebo jakémukoli léku, o kterém je známo, že vyvolává hypoglykémii. Byl podroben prodlouženému perorálnímu testu tolerance glukózy, jehož výsledky jsou shrnuty v tabulce 1. Výsledek testu odhalil plazmatickou glukózu 33 mg / dL s odpovídajícím sérovým inzulínem 5 609 µU / mL (normální rozmezí
-9,2–138,9 µU/mL) a sérovým C-peptidem 30,9 ng/mL (normální rozmezí 1, 1–4.4 ng / mL), měřeno elektrochemiluminiscenčním testem (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Švýcarsko). Molární poměr inzulínu k C-peptidu byl 3: 8 (více než 1). Laboratorní hodnoty vyvolaly podezření na IAS. Pro potvrzení diagnózy byly titry protilátek inzulínu měřeny enzymatickým imunotestem; hladina byla vyšší než 300 U / mL (normální rozmezí <12 U/mL). Analýza dalších autoprotilátek (antinukleární protilátka, anti-dvouvláknová DNA protilátka, anti-neutrofilní cytoplazmatická protilátka, revmatoidní faktor a anti-tyreoidální peroxidáza) byla negativní.
ostatní laboratorní testy byly v normálních mezích. Jednalo se o: kompletní krevní obraz, jaterní testy, testy funkce ledvin, profil štítné žlázy, sérový kortizol, povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a testy na protilátky proti HIV. Počítačová tomografie (CT) břicha pacienta byla normální bez abnormality pankreatu. Gallium 68 DOTANOC skenování celého těla neodhalilo žádné podezřelé léze.
pacient byl zahájen častým jídlem s nízkým obsahem sacharidů. Následně měl spontánní vymizení hypoglykémie po 6 měsících počáteční prezentace. Na konci 6 měsíců byly jeho titry autoprotilátek inzulínu 1, 2 U / ml.
Případ 2
50letý indický muž předložený naší klinice s rekurentní hypoglykémií za poslední měsíc. Tyto epizody byly charakterizovány neuroglykopenickými příznaky se zdokumentovanými hodnotami glukózy na glukometru v rozmezí od 35 do 60 mg / dl. Tyto příznaky byly korigovány příjmem stravy na bázi uhlohydrátů, čímž se naplnila Whippleova triáda. Tyto epizody se objevily 5-6 hodin po jídle. Nebyla v anamnéze pozorována expozice inzulínu, perorálnímu hypoglykemickému přípravku nebo jakémukoli léku, o kterém je známo, že vyvolává hypoglykémii. Pacient nebyl diabetik.
pacient byl přijat k vyhodnocení hypoglykémie. Prodloužený perorální test tolerance glukózy odhalil hladinu glukózy v krvi na konci testu 50 mg / dL, s odpovídající hladinou inzulínu 6,154 µU / mL a C-peptidem 19,6 ng/mL, měřeno elektrochemiluminiscenčním testem (Tabulka 2). Molární poměr inzulínu k C-peptidu byl 1,1 (více než 1). Výsledky jak gallium 68 DOTANOC skenování a exendin skenování byly v normálních mezích. Pro potvrzení diagnózy byly měřeny titry autoprotilátek inzulínu, které byly 68,8 U / ml.
tento pacient byl také zahájen častými, malými jídly s nízkým obsahem sacharidů. Dosud neměl žádnou recidivu hypoglykémie (1 rok po diagnóze) a je v následné péči.
diskuse
IAS – nebo Hiratova choroba – je vzácný případ hyperinzulinemické hypoglykémie. Tento stav byl poprvé popsán Hirata et al. v roce 1970.11 existuje silné spojení s HLA-DR4.12 bohužel kvůli omezením zdrojů nebylo možné u našich pacientů provést genotypizaci HLA.
pacienti s IAS se obvykle vyskytují v dospělosti a neexistuje žádná záliba pro žádné pohlaví. Hypoglykemické epizody se obvykle vyskytují v postabsorpčním stavu, i když byly také hlášeny hypoglykemie vyvolané nalačno a cvičením.13 IAS je běžně spojován s jinými autoimunitními stavy, jako je Gravesova choroba, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida a ankylozující spondylitida. Ani jeden z našich pacientů neměl v anamnéze žádný jiný přidružený autoimunitní stav.
většina pacientů má také expozici lékům před srážením hypoglykémie. Běžné léky, které jsou zapojeny, jsou methimazol, karbimazol, glutathion, tiopronin, interferon-α, kaptopril, diltiazem, hydralazin, prokainamid, isoniazid, D-penicilamin, imipenem a penicilin G.14 kyselina alfa-lipoová – populární doplněk zdraví – byla také spojena s IAS.15 v jiné kazuistice z našeho ústavu bylo zjištěno, že inhibitory protonové pumpy vyvolávají hypoglykémii.2
předpokládá se, že mechanismus hypoglykémie v IAS je způsoben přítomností velkého množství autoprotilátek inzulínu (IAA). Po jídle dochází ke zvýšení hladiny glukózy v krvi a následnému zvýšení hladiny inzulínu. Inzulín je pak vázán IAA, což činí inzulín neúčinným, což vede k postprandiální hyperglykémii. To spouští produkci zvýšeného množství inzulínu a C-peptidu, aby se vyrovnalo s postprandiální hyperglykémií. Komplexy inzulín-IAA vytvářejí rezervu inzulínu: dojde-li k disociaci, dochází k trvalému uvolňování volného inzulínu v postabsorpčním stavu
, což vede k prodloužené a závažnější hypoglykémii. Léky sulfhydrylové skupiny působí jako hapteny; interagují s disulfidovými vazbami inzulínu a zvyšují jeho imunogenicitu.
mezi běžné diferenciální diagnózy IAS patří inzulinom a exogenní příjem inzulínu a sulfonylurey. Rozdíly mezi inzulinomy a IAS jsou shrnuty v tabulce 3. Další diferenciální diagnózou IAS je hypoglykémie způsobená syndromem pozdního dumpingu. Hlavní body mezi IAS a syndromem pozdního dumpingu jsou uvedeny v tabulce 4.
měření titrů autoprotilátek inzulínu je povinné pro diagnostiku IAS.16 častým nedostatkem ve většině komerčně dostupných testů je však to, že lze detekovat pouze třídu imunoglobulinů-G inzulínových autoprotilátek.1 proto mohou být výsledky falešně negativní, pokud jsou autoprotilátky jiné třídy.1 v takovém případě může srážení séra polyethylenglykolem (PEG), následované regenerací inzulínu v supernatantu, sloužit jako nepřímé opatření pro detekci autoprotilátek inzulínu.17 v případech podezření na IAS existuje výrazný rozdíl v hladinách celkového séra a volného inzulínu po srážení PEG.3 v IAS jsou hladiny vázaného inzulínu po srážení PEG obvykle mnohem vyšší, zatímco hladiny volného inzulínu jsou nižší; opak je patrný u zdravých kontrol.3
molární poměr inzulínu k C-peptidu může být použit jako marker pro diagnostiku IAS. Inzulín a C-peptid jsou vylučovány z beta buněk v ekvimolárních koncentracích, ale inzulín je rychle vylučován s poločasem rozpadu 5 minut, zatímco C-peptid má poločas rozpadu 30 minut. Proto je u normálních jedinců a inzulinomů molární poměr inzulínu k C-peptidu menší než 1, 18 tento poměr je větší než 1 ve dvou podmínkách; jmenovitě IAS a exogenní podávání inzulínu, kde je C-peptid potlačen.18 U obou našich pacientů byl molární poměr inzulínu k C-peptidu větší než 1.
u IAS obvykle nejsou žádné patologické abnormality pankreatu, ale u jednoho pacienta byla hlášena hyperplazie pankreatických ostrůvků.19 v jiném případě IAS byla nesidioblastóza hlášena při biopsii pankreatu.20
většina případů IAS je samo-omezující, s vymizením příznaků probíhajících během 3-6 měsíců od počáteční diagnózy.1 přesný mechanismus vlastního rozlišení není znám, přesto nepřímé důkazy naznačují, že když je antigen (např. sulfhydrylový lék) stažen, protilátky se mohou po určitou dobu opotřebovat.1 Cappellani et al. prokázaly, že u IAS indukovaných kyselinou alfa-lipoovou hladiny inzulinových autoprotilátek po vysazení podněcujícího činidla (tj. kyseliny alfa-lipoové) klesly.21
u pacientů s neřešitelnou hypoglykémií zahrnuje léčba první linie malá, častá jídla s nízkým obsahem sacharidů, aby se zabránilo postprandiální hyperglykémii a následnému zvýšení inzulinu o
. Jako doplňková terapie mohou být použity krátké cykly kortikosteroidů (perorální prednisolon 30-60 mg).22,23 dalšími léčivými přípravky jsou akarbóza (ke snížení absorpce uhlohydrátů), diazoxid, oktreotid a částečná pankreatektomie (k omezení uvolňování inzulínu) a plazmaferéza (ke snížení titrů autoprotilátek inzulínu).V IAS bylo také vyzkoušeno 20 22 24 25 imunosupresiv, jako je azathioprin, cyklofosfamid a mykofenolát mofetil.4,26,27 Rituximab, anti-CD20 monoklonální protilátka, byl také úspěšně použit v několika neřešitelných případech, kdy došlo k selhání odpovědi na steroidy.28-31
závěr
popsali jsme dva případy IAS, což je vzácná příčina endogenní hyperinzulinemické hypoglykémie. IAS by měl být podezřelý U každého pacienta, který obvykle vykazuje postprandiální hypoglykémii, s neobvykle vysokou koncentrací inzulínu a středně zvýšenými hladinami pro-inzulínu a C-peptidu. Molární poměr inzulínu k C-peptidu je více než 1 v IAS. Diagnózu lze potvrdit měřením titrů autoprotilátek inzulínu. Vhodná diagnóza může zabránit neopodstatněným vyšetřením a průzkumu břicha. Většina případů je sama omezující, zatímco několik neřešitelných případů může vyžadovat dietní úpravy, kortikosteroidy nebo imunosupresiva šetřící steroidy.
