insuliinin autoimmuunisyndrooma (Ias) on yleisin hypoglykemian aiheuttaja japanilaisessa väestössä.1 Intiassa, jonka väkiluku on yli miljardi, on tietojemme mukaan tähän mennessä ilmoitettu vain 28 IAS-tapausta.2 – 10 IAS: lle ovat tyypillisiä hyperinsulineemiset hypoglykemiat-kohonneet insuliinin autovasta-ainetitterit, kun aikaisempi altistus eksogeeniselle insuliinille ei ole tapahtunut. Useimmat IAS-tapaukset ovat itsestään rajoittuvia. Tässä kerrotaan kokemuksemme kahdesta tämän harvinaisen sairauden tapauksesta.
tapaus 1
48-vuotias intialaismies tuotiin endokriiniselle klinikallemme, jossa hänellä oli toistuvasti vaikea hypoglykemia viimeisten 4 kuukauden aikana. Nämä kohtaukset ilmaantuivat 3-4 tuntia ruokailun jälkeen, ja niille olivat tyypillisiä lisääntyneen nälän, huimauksen, sydämentykytyksen, vapinan ja voimakkaan hikoilun oireet. Oireet kumoutuivat, kun potilas söi hiilihydraattipohjaisen aterian. Potilaalle tehtiin glucometri, ja hänen verensokerilukemansa vaihteli oireiden aikana välillä 30-40 mg/dL. Paasto hypoglykemiaa ei ole esiintynyt.
potilas ei ollut diabeetikko, eikä hän ollut aiemmin altistunut insuliinille, insuliinin eritystä lisääville aineille tai millekään sellaiselle lääkkeelle, jonka tiedetään nopeuttavan hypoglykemiaa. Hänelle tehtiin laajennettu oraalinen glukoosinsietotesti,jonka tulokset on esitetty taulukossa 1. Testituloksen mukaan plasman glukoosipitoisuus oli 33 mg / dL, vastaava seerumin insuliini oli 5 609 µU/mL (normaali vaihteluväli
-9, 2–138, 9 µU/mL) ja seerumin C-peptidi 30, 9 ng / mL (normaali vaihteluväli 1, 1–4.4 ng / mL), mitattuna sähkökemiluminesenssimäärityksellä (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Sveitsi). Insuliinin moolisuhde C-peptidiin oli 3:8 (yli 1). Laboratorioarvot herättivät epäilyn IAS: stä. Diagnoosin varmistamiseksi insuliinivasta-ainetitterit mitattiin entsyymi-immunomäärityksellä; pitoisuus oli yli 300 U/mL (normaali vaihteluväli <12 U/mL). Muiden autovasta-aineiden (tumavasta-aine, kaksijuosteinen DNA-vasta-aine, neutrofiilinen sytoplasma-vasta-aine, nivelreumatekijä ja kilpirauhasen peroksidaasi) analyysi oli negatiivinen.
muut laboratoriokokeet olivat normaalirajoissa. Näitä olivat: täydellinen verenkuva, maksan toimintakokeet, munuaisten toimintakokeet, kilpirauhasprofiili, seerumin kortisoli, hepatiitti B: n pinta-antigeeni, anti-hepatiitti C-vasta-aine ja HIV-vasta-ainekokeet. Potilaan vatsan tietokonetomografia (TT) oli normaali, eikä haimassa ollut poikkeavuutta. Gallium-68 DOTANOC-luotaus ei paljastanut mitään epäilyttäviä vaurioita.
potilaan hoito aloitettiin usein vähähiilihydraattisilla aterioilla. Tämän jälkeen hänellä todettiin spontaani hypoglykemia kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Kuuden kuukauden kuluttua hänen insuliinin autovasta-ainetitterinsä oli 1, 2 U/mL.
Tapaus 2
klinikallemme tuotiin 50-vuotias intialaismies, joka sairasti toistuvaa hypoglykemiaa viimeisen kuukauden ajan. Näille episodeille olivat tyypillisiä neuroglykopeeniset oireet, ja glukoosiarvot glucometrillä olivat 35-60 mg/dL. Nämä oireet korjattiin syömällä hiilihydraattipohjaista ruokavaliota, mikä täytti Whipplen kolmikon. Nämä kohtaukset ilmaantuivat 5-6 tuntia ruokailun jälkeen. Aikaisemmat altistukset insuliinille, suun kautta otettaville diabeteslääkkeille tai millekään sellaiselle lääkkeelle, jonka tiedetään nopeuttavan hypoglykemiaa, eivät ole olleet olemassa. Potilaalla ei ollut diabetesta.
potilas otettiin tutkittavaksi hypoglykemian varalta. Laajennettu oraalinen glukoosinsietotesti osoitti, että testin lopussa veren glukoosipitoisuus oli 50 mg/dL, vastaava insuliinipitoisuus 6,154 µU/mL ja C-peptidi 19, 6 ng/mL sähkökemiluminesenssimäärityksellä mitattuna (Taulukko 2). Insuliinin ja C-peptidin moolisuhde oli 1, 1 (Yli 1). Sekä gallium – 68 DOTANOC-että exendiiniskannauksen tulokset olivat normaalirajoissa. Diagnoosin varmistamiseksi mitattiin insuliinin autovasta-ainetitteri, joka oli 68, 8 U/mL.
tämänkin potilaan hoito aloitettiin säännöllisillä, pienillä, vähähiilihydraattisilla aterioilla. Hänellä ei ole toistaiseksi esiintynyt hypoglykemian uusiutumista (1 vuosi diagnoosin jälkeen) ja hän on seurantahoidossa.
Keskustelu
IAS – eli Hiratan tauti on harvinainen hyperinsulineeminen hypoglykemia. Tätä tilaa kuvasi ensimmäisenä Hirata et al. vuonna 1970.11 on vahva yhteys HLA-DR4.12 valitettavasti resurssipulan vuoksi HLA-genotyypitystä ei voitu tehdä potilaillamme.
IAS-potilaat ovat yleensä aikuisiällä, eikä heillä ole mieltymystä mihinkään sukupuoleen. Hypoglykemiakohtaukset ilmaantuvat yleensä imeytymisen jälkeisessä tilassa, vaikka myös paaston ja liikunnan aiheuttamaa hypoglykemiaa on raportoitu.IAS liittyy yleisesti muihin autoimmuunisairauksiin, kuten Gravesin tautiin, systeemiseen lupus erythematosukseen, nivelreumaan ja selkärankareumaan. Kummallakaan potilaalla ei ollut muita autoimmuunisairauksia.
useimmat potilaat ovat myös altistuneet lääkkeille ennen hypoglykemian saostumista. Yleisiä lääkkeitä, jotka ovat mukana ovat metimatsoli, karbimatsoli, glutationi, tioproniini, interferoni-α, kaptopriili, diltiatseemi, hydralatsiini, prokainamidi, isoniatsidi, D-penisillamiini, imipeneemi ja penisilliini G. 14 alfa-lipoiinihappo – suosittu terveyslisä – on myös yhdistetty IAS.15 eräässä toisessa tapausraportissa laitokseltamme havaittiin protonipumpun estäjien aiheuttavan hypoglykemiaa.2
IAS-järjestelmässä hypoglykemian mekanismin oletetaan johtuvan suurista määristä autovasta-aineita (IAA). Ruoan jälkeen verensokeri nousee, minkä jälkeen insuliinipitoisuus nousee. Insuliini sitoutuu tällöin IAA: han, mikä tekee insuliinin tehottomaksi, mikä johtaa aterian jälkeiseen hyperglykemiaan. Aterianjälkeisestä hyperglykemiasta selviäminen aiheuttaa insuliinin ja C-peptidin lisääntyneen tuotannon. Insuliini-IAA-kompleksit luovat insuliinireservin: dissosiaation tapahtuessa
imeytymisen jälkeisessä tilassa vapaa insuliini vapautuu pysyvästi, mikä johtaa pitkittyneeseen ja vaikeaan hypoglykemiaan. Sulfhydryyliryhmän lääkkeet toimivat hapteeneina; ne vuorovaikuttavat insuliinin disulfidisidosten kanssa ja lisäävät sen immunogeenisuutta.
IAS: n yleisiä erotusdiagnooseja ovat insulinooma ja insuliinin ja sulfonyyliureoiden eksogeeninen saanti. Insulinoma-ja IAS-standardien erot on esitetty taulukossa 3. Toinen IAS: n erotusdiagnoosi on Late dumpingin oireyhtymän aiheuttama hypoglykemia. Tärkeimmät kohdat IAS: n ja late dumping syndromen välillä on esitetty taulukossa 4.
insuliinin autovasta-ainetitterien mittaaminen on pakollista IAS: n diagnosoimiseksi.16 yleinen puute useimmissa kaupallisesti saatavilla olevissa määrityksissä on kuitenkin se, että vain autovasta-insuliinin immunoglobuliini-G-luokkaa voidaan havaita.1 tulokset voivat siis olla valheellisesti negatiivisia, jos autovasta-aineet ovat eri luokkaa.1 tällöin seerumin saostuminen polyetyleeniglykolilla (PEG) ja sen jälkeen insuliinin talteenotto supernatantista voivat toimia epäsuorana mittana autovasta-aineiden havaitsemiseksi.17 epäiltyjen IHONALAISTUMISHÄIRIÖIDEN yhteydessä seerumin kokonais-ja vapaan insuliinin määrässä on huomattava ero PEG-saostumisen jälkeen.3 IAS-tutkimuksissa pegintaostumisen jälkeen sitoutuneen insuliinin taso on yleensä paljon korkeampi ja vapaan insuliinin taso pienempi; terveillä verrokeilla tilanne on päinvastainen.3
insuliinin Moolisuhdetta C-peptidiin voidaan käyttää merkkiaineena IAS: n diagnosoinnissa. Insuliini ja C-peptidi erittyvät beetasoluista ekvimolaarisina pitoisuuksina, mutta insuliini poistuu nopeasti ja sen puoliintumisaika on 5 minuuttia, kun taas C-peptidin puoliintumisaika on 30 minuuttia. Siksi normaaleilla yksilöillä ja insulinomaissa insuliinin ja C-peptidin moolisuhde on alle 1,18 tämä suhde on suurempi kuin 1 kahdessa tilassa; nimittäin IAS: ssä ja eksogeenisessa insuliinin antamisessa, jossa C-peptidi on tukahdutettu.Molemmilla potilaillamme insuliinin ja C-peptidin moolisuhde oli suurempi kuin 1.
IAS: ssä ei yleensä ole patologisia poikkeavuuksia haimassa, mutta haimasaarekkeiden hyperplasiaa on raportoitu yhdellä potilaalla.Toisessa IAS: n tapauksessa nesidioblastoosia raportoitiin haimabiopsiassa.
useimmat IAS-tapaukset ovat itsestään rajoittuvia, ja oireet häviävät 3-6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä diagnoosista.1 tarkka itsesäätelymekanismi ei ole tiedossa, mutta aihetodisteet viittaavat siihen, että kun antigeeni (esim.sulfhydryylilääke) poistetaan käytöstä, vasta-aineet saattavat haihtua jonkin ajan kuluessa.1 Cappellani ym. on osoitettu, että alfa-lipoiinihapon indusoimissa IAS: issä insuliinin auto-vasta-ainetasot laskivat sen jälkeen, kun yllytysaine (alfa-lipoiinihappo) poistettiin käytöstä.21
potilailla, joilla on vaikea hypoglykemia, ensilinjan hoitoon kuuluu pienet, usein toistuvat vähähiilihydraattiset ateriat aterian jälkeisen hyperglykemian ja sitä seuraavan insuliinipitoisuuden nousun välttämiseksi
. Lyhyt kursseja kortikosteroideja (oraalinen prednisoloni 30-60 mg) voidaan käyttää lisähoitona.Muita hoitoaineita ovat akarboosi (hiilihydraattien imeytymisen vähentämiseksi), diatsoksidi, oktreotidi ja osittainen pankreatektomia (insuliinin vapautumisen rajoittamiseksi) ja plasmafereesi (insuliinin autovasta-ainetitterien vähentämiseksi).Myös 20, 22, 24, 25 immunosuppressiivista lääkettä, kuten atsatiopriinia, syklofosfamidia ja mykofenolaattimofetiilia on kokeiltu IAS: ssä.4,26,27 rituksimabia, anti-CD20 monoklonaalista vasta-ainetta, on myös käytetty menestyksekkäästi muutamissa hankalissa tapauksissa, joissa steroideihin ei reagoitu.28-31
johtopäätös
olemme kuvanneet kaksi IAS-tapausta, jotka ovat harvinainen endogeenisen hyperinsulineemisen hypoglykemian aiheuttaja. IAS: ää tulee epäillä kaikilla potilailla, joilla on tavallisesti aterian jälkeinen hypoglykemia, epätavallisen korkea insuliinipitoisuus ja kohtalainen proinsuliini-ja C-peptiditasojen nousu. Insuliinin ja C-peptidin moolisuhde on IAS: ssä yli 1. Diagnoosi voidaan varmistaa mittaamalla insuliinin autovasta-ainetitterit. Asianmukaisella diagnoosilla voidaan välttää aiheettomat tutkimukset ja vatsan tutkiminen. Useimmat tapaukset ovat itsestään rajoittuvia, kun taas muutamat vaikeat tapaukset saattavat vaatia ruokavalion muuttamista, kortikosteroideja tai steroideja säästäviä immunosuppressiivisia lääkkeitä.
