La sindrome autoimmune da insulina (IAS) è una delle principali cause di ipoglicemia nella popolazione giapponese.1 In India, che ha una popolazione di oltre 1 miliardo, solo 28 casi di IAS sono stati segnalati fino ad oggi, al meglio delle nostre conoscenze.2-10 IAS è caratterizzato da ipoglicemia iperinsulinemica – elevati titoli autoanticorpi di insulina senza precedente esposizione ad insulina esogena. La maggior parte dei casi di IAS sono autolimitanti. Qui riportiamo la nostra esperienza con due casi di questa malattia rara.
Caso 1
Un uomo indiano di 48 anni si è presentato alla nostra clinica endocrina con ripetuti episodi di ipoglicemia grave negli ultimi 4 mesi. Questi episodi si sono verificati 3-4 ore dopo i pasti ed erano caratterizzati da sintomi di aumento della fame, capogiri, palpitazioni, tremori e diaforesi. I sintomi sono stati invertiti dal paziente che mangia un pasto a base di carboidrati. Il paziente ha ottenuto un glucometro e le sue letture di glucosio nel sangue durante gli episodi sintomatici variavano tra 30 e 40 mg / dL. Non c’è stata storia di ipoglicemia a digiuno.
Il paziente non era diabetico e non aveva anamnesi di esposizione all’insulina, ai secretagoghi dell’insulina o ad alcun farmaco noto per precipitare l’ipoglicemia. È stato sottoposto a un test di tolleranza al glucosio orale esteso, i cui risultati sono riassunti nella Tabella 1. Il risultato del test ha rivelato un glucosio plasmatico di 33 mg / dL, con corrispondente insulina sierica di 5.609 µU / mL (intervallo normale
-9,2–138,9 µU/mL) e peptide C sierico di 30,9 ng/mL (intervallo normale 1,1-4.4 ng/mL), misurato mediante saggio di elettrochimiluminescenza (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Svizzera). Il rapporto molare di insulina a C-peptide era 3: 8 (più di 1). I valori di laboratorio hanno sollevato il sospetto di IAS. Per confermare la diagnosi, i titoli anticorpali di insulina sono stati misurati mediante saggio immunoenzimatico; il livello era superiore a 300 U/mL (intervallo normale <12 U/mL). L’analisi di altri autoanticorpi (anticorpo antinucleare, anticorpo anti-DNA a doppio filamento, anticorpo citoplasmatico anti-neutrofilo, fattore reumatoide e perossidasi anti-tiroidea) è risultata negativa.
Altri test di laboratorio erano entro i limiti normali. Questi includevano: emocromo completo, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, profilo tiroideo, cortisolo sierico, antigene di superficie dell’epatite B, anticorpi anti-epatite C e test degli anticorpi HIV. La tomografia computerizzata (CT) dell’addome del paziente era normale senza anomalie del pancreas. Una scansione di gallio 68 DOTANOC di tutto il corpo non ha rivelato alcuna lesione sospetta.
Il paziente è stato iniziato con frequenti pasti a basso contenuto di carboidrati. Successivamente, ha avuto una risoluzione spontanea dell’ipoglicemia dopo 6 mesi dalla presentazione iniziale. Alla fine di 6 mesi, i suoi titoli autoanticorpi di insulina erano 1,2 U / mL.
Caso 2
Un indiano di 50 anni si è presentato alla nostra clinica con ipoglicemia ricorrente nell’ultimo mese. Questi episodi sono stati caratterizzati da sintomi neuroglicopenici con valori documentati di glucosio nel glucometro variabili da 35 a 60 mg / dL. Questi sintomi sono stati corretti dall’assunzione di una dieta a base di carboidrati, soddisfacendo così la triade di Whipple. Questi episodi si sono verificati 5-6 ore dopo i pasti. Non vi è stata anamnesi di esposizione all ‘insulina, all’ ipoglicemizzante orale o ad alcun farmaco noto per precipitare l ‘ ipoglicemia. Il paziente non era diabetico.
Il paziente è stato ricoverato per una valutazione dell ‘ ipoglicemia. Un test di tolleranza al glucosio orale esteso ha rivelato una glicemia di fine test di 50 mg / dL, con un corrispondente livello di insulina di 6.154 µU / mL e un peptide C di 19,6 ng/mL, misurato mediante saggio di elettrochemiluminescenza (Tabella 2). Il rapporto molare tra insulina e peptide C era 1,1 (più di 1). I risultati della scansione di gallio 68 DOTANOC e della scansione di exendin erano entro i limiti normali. Per confermare la diagnosi, sono stati misurati i titoli autoanticorpi di insulina, che erano 68,8 U / mL.
Questo paziente è stato anche iniziato con pasti frequenti, piccoli e a basso contenuto di carboidrati. Finora non si è verificato alcun episodio di ipoglicemia (1 anno dopo la diagnosi) ed è sottoposto a follow-up.
Discussione
IAS – o malattia di Hirata – è un raro caso di ipoglicemia iperinsulinemica. Questa condizione è stata descritta per la prima volta da Hirata et al. in 1970.11 C’è una forte associazione con HLA-DR4.12 Sfortunatamente, a causa di vincoli di risorse, la genotipizzazione HLA non può essere eseguita nei nostri pazienti.
Pazienti con IAS di solito presenti in età adulta e non c’è predilezione per nessun genere. Gli episodi ipoglicemici di solito si verificano nello stato post-assorbimento, sebbene siano stati segnalati casi di ipoglicemia indotta da digiuno ed esercizio fisico.13 IAS è comunemente associato ad altre condizioni autoimmuni, come la malattia di Graves, il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide e la spondilite anchilosante. Nessuno dei nostri pazienti aveva una storia di qualsiasi altra condizione autoimmune associata.
La maggior parte dei pazienti ha anche un’esposizione ai farmaci prima della precipitazione dell’ipoglicemia. Farmaci comuni che sono implicati sono metimazolo, carbimazolo, glutatione, tiopronina, interferone-α, captopril, diltiazem, idralazina, procainamide, isoniazide, D-penicillamina, imipenem e penicillina G. 14 acido alfa-lipoico – un supplemento di salute popolare – è stato anche collegato a IAS.15 In un altro caso segnalato dal nostro istituto, gli inibitori della pompa protonica sono stati trovati per indurre ipoglicemia.2
Si presume che il meccanismo di ipoglicemia in IAS sia causato dalla presenza di grandi quantità di autoanticorpi insulinici (IAA). Dopo il cibo, c’è un aumento della glicemia, seguito da un aumento dei livelli di insulina. L ‘insulina viene quindi legata dalla IAA, rendendo l’ insulina inefficace, che porta quindi all ‘ iperglicemia postprandiale. Ciò innesca la produzione di quantità aumentate di insulina e C-peptide per far fronte all’iperglicemia postprandiale. I complessi di insulina-IAA creano una riserva di insulina: quando si verifica dissociazione, vi è un rilascio prolungato di insulina libera nello stato post-assorbente
, che porta a ipoglicemia più prolungata e grave. I farmaci del gruppo sulfidrilico agiscono come apteni; interagiscono con i legami disolfuro di insulina e aumentano la sua immunogenicità.
Le diagnosi differenziali comuni di IAS comprendono l’insulinoma e l’assunzione esogena di insulina e sulfoniluree. Le differenze tra insulinomi e IAS sono riassunte nella Tabella 3. Un’altra diagnosi differenziale di IAS è l’ipoglicemia causata dalla sindrome da dumping tardivo. I punti salienti tra IAS e la sindrome da dumping tardivo sono trattati nella tabella 4.
La misurazione dei titoli autoanticorpi di insulina è obbligatoria per la diagnosi di IAS.16 Tuttavia, un difetto comune nella maggior parte dei test disponibili in commercio è che solo la classe immunoglobulina-G di autoanticorpi di insulina può essere rilevata.1 Quindi, i risultati possono essere falsamente negativi se gli autoanticorpi sono di una classe diversa.1 In tal caso, la precipitazione del siero con polietilenglicole (PEG), seguita dal recupero dell’insulina nel surnatante, può servire come misura indiretta per rilevare gli autoanticorpi dell’insulina.17 Nei casi di sospetta IAS, vi è una marcata differenza nei livelli di insulina totale e libera sierica dopo la precipitazione di PEG.3 In IAS, dopo la precipitazione di PEG, i livelli di insulina legata sono solitamente molto più alti, mentre quelli di insulina libera sono più bassi; il contrario è visto nei controlli sani.3
Il rapporto molare dell’insulina al C-peptide può essere usato come indicatore per la diagnosi di IAS. L’insulina e il C-peptide sono secreti dalle cellule beta in concentrazioni equimolari, ma l’insulina viene eliminata rapidamente, con un’emivita di 5 minuti, mentre il C-peptide ha un’emivita di 30 minuti. Pertanto, in individui normali e insulinomi, l’insulina al rapporto molare C-peptide è inferiore a 1,18 Questo rapporto è maggiore di 1 in due condizioni; vale a dire, IAS e somministrazione di insulina esogena, dove il C-peptide è soppresso.18 In entrambi i nostri pazienti, il rapporto molare insulina-peptide C era maggiore di 1.
Non ci sono solitamente anomalie patologiche del pancreas in IAS, ma l’iperplasia delle isole pancreatiche è stata riferita in un paziente.19 In un altro caso di IAS, nesidioblastosi è stata riportata sulla biopsia pancreatica.20
La maggior parte dei casi di IAS sono autolimitanti, con la risoluzione dei sintomi che si verificano entro 3-6 mesi dalla diagnosi iniziale.1 L’esatto meccanismo di auto-risoluzione non è noto, tuttavia prove circostanziali suggeriscono che quando l’antigene (ad esempio il farmaco sulfidrilico) viene ritirato, gli anticorpi possono svanire per un periodo di tempo.1 Cappellani et al. hanno dimostrato che negli IAS indotti dall’acido alfa-lipoico, i livelli di auto-anticorpo di insulina sono diminuiti dopo che l’agente incitante (cioè l’acido alfa-lipoico) è stato ritirato.21
Nei pazienti con ipoglicemia intrattabile, il trattamento di prima linea comprende piccoli pasti frequenti a basso contenuto di carboidrati, per evitare iperglicemia postprandiale e un successivo aumento di insulina
. Brevi cicli di corticosteroidi (prednisolone orale 30-60 mg) possono essere utilizzati come terapia aggiuntiva.22,23 Altri agenti di trattamento includono acarbosio (per ridurre l’assorbimento dei carboidrati), diazossido, octreotide e pancreatectomia parziale (per limitare il rilascio di insulina) e plasmaferesi (per ridurre i titoli autoanticorpi dell’insulina).20,22,24,25 immunosoppressori, come azatioprina, ciclofosfamide e micofenolato mofetile sono stati provati anche in IAS.4,26,27 Rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD20, è stato utilizzato con successo anche in alcuni casi intrattabili in cui si è verificato un fallimento della risposta agli steroidi.28-31
Conclusione
Abbiamo descritto due casi di IAS, una rara causa di ipoglicemia iperinsulinemica endogena. IAS devono essere sospettati in tutti i pazienti che di solito presentano ipoglicemia postprandiale, con una concentrazione insolitamente elevata di insulina e livelli moderatamente elevati di pro-insulina e C-peptide. L’insulina al rapporto molare del C-peptide è più di 1 in IAS. La diagnosi può essere confermata dalla misurazione dei titoli autoanticorpi dell’insulina. Una diagnosi appropriata può evitare indagini ingiustificate e l’esplorazione addominale. La maggior parte dei casi sono auto-limitanti, mentre alcuni casi intrattabili possono richiedere modifiche dietetiche, corticosteroidi o immunosoppressori risparmiatori di steroidi.
