Varianti istologiche del sarcoma cutaneo di Kaposi

Il sarcoma di Kaposi (KS) è una lesione vascolare di potenziale maligno di basso grado che si presenta più frequentemente con lesioni cutanee. La maggior parte degli istopatologi è au fait con il quadro istologico del solito (tipico) KS cutaneo mentre progredisce dalla patch, alla placca e infine agli stadi nodulari . Questo spettro morfologico di KS “usuali” è comune al classico, endemico africano, associato al trapianto e alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) associata a KS . Negli ultimi decenni, tuttavia, c’è stata una crescente consapevolezza di uno spettro istologico più ampio . Ciò ha determinato un numero crescente di varianti cliniche e/o istologiche di KS. La mancata identificazione di una determinata lesione come KS potrebbe portare a una diagnosi ritardata o a una gestione inappropriata. È stato anche suggerito che alcune varianti, come il KS anaplastico e il KS possibilmente simile al linfangioma, potrebbero avere rilevanza prognostica .

Tenendo conto di questi fattori, abbiamo scelto di dividere le lesioni cutanee KS in quattro grandi gruppi: (1) Lesioni KS che comprendono varianti usuali correlate alla progressione della malattia, (2) varianti KS alluse nella letteratura precedente, (3) varianti KS descritte più recentemente e (4) lesioni KS come conseguenza della terapia. Sebbene l’apparente istogenesi di alcune di queste varianti morfologiche sia nota, la patogenesi di altre è incerta o soggetta a speculazioni. Il KS ipercheratotico, a titolo di esempio, si verifica frequentemente a causa del linfedema cronico associato a KS degli arti inferiori . Il KS intravascolare, d’altra parte, potrebbe originarsi principalmente come proliferazione intravascolare, o in alternativa svilupparsi come conseguenza dell’estensione intravascolare di una lesione che rompe la parete del vaso . Le lesioni di KS che si presentano nelle posizioni extracutanee differiscono spesso istologicamente dalle loro controparti nella pelle, compreso la descrizione recente di KS “in situ” che comprende i vasi linfatici mediastinici .

Varianti usuali legate alla progressione

Stadio di patch

Lo stadio di patch KS, che rappresenta la prima fase nell’evoluzione del KS cutaneo, è forse la variante istologica con la maggiore propensione a causare difficoltà diagnostiche per gli incauti. Le impressioni iniziali a bassa potenza sono quelle di un derma” occupato”, o forse qualche forma di dermatosi infiammatoria lieve . Ad un esame più attento, tuttavia, ci sono segni di un sottile processo vasoformativo composto da spazi vascolari a fessura o un po ‘ frastagliati, che tendono ad essere più evidenti nelle immediate vicinanze dei vasi dermici nativi e delle appendici cutanee . La protrusione di queste strutture vascolari microscopiche native nei lumi di canali neoplastici più ectatici determina il caratteristico segno del promontorio (Figura 1). Il derma intermedio rivela frequentemente la dissezione dei suoi fasci di collagene da spazi vascolari simili a fessure allineati da un monostrato di cellule endoteliali relativamente banali e appiattite, con un grado variabile di stravaso degli eritrociti. I canali appena formati contengono spesso globuli rossi. C’è anche un notevole infiltrato di cellule infiammatorie di sfondo lieve comprendente linfociti e plasmacellule, spesso accompagnato da un contingente di macropahges carichi di emosiderina. Le cellule mononucleate di cui sopra tendono ad essere concentrate intorno ai vasi nativi e alle strutture annessiali cutanee .

Stadio della placca

Nelle lesioni dello stadio della placca di KS, il quadro istologico è caratterizzato da un infiltrato vascolare dermico più diffuso, accompagnato da una maggiore cellularità e un’estensione occasionale di questo processo nel tessuto adiposo sottocutaneo sottostante. Le cellule lesionali tendono ad essere più fusi e disposti in breve, a volte fascicoli casuali . I fascicoli tagliati in sezione trasversale dimostrano un aspetto simile a un setaccio. Le figure mitotiche sono scarse e non esiste un pleomorfismo nucleare o citologico significativo. Si osservano spesso globuli ialini intra ed extracellulari, probabilmente rappresentanti eritrociti effeti. Un attento esame rivelerà spesso “autoluminazione”, per cui un eritrocita è contenuto all’interno di un vacuolo paranucleare chiaro nel citoplasma di una cellula endoteliale filettata osservata in sezione trasversale (Figura 2). Numerosi canali vascolari dissecanti contenenti eritrociti occupano il derma intermedio, e ancora una volta vi è evidenza di un contingente ricco di plasmacellule di cellule infiammatorie croniche con siderofagi miscelati e pigmento emosiderinico libero. Il segno del promontorio, come descritto sopra, può anche essere incontrato . La diagnosi differenziale istologica comprende angioma trapuntato, emangioma emosiderotico targetoide, emangioma microvenulare e acroangiodermatite (“sarcoma di pseudo-Kaposi”) .

Stadio nodulare

La forma nodulare di KS di solito non pone difficoltà diagnostiche. Occasionalmente, tuttavia, una piccola lesione nodulare ulcerata di KS può essere scambiata per un granuloma piogenico . Il KS nodulare presenta un’espansione dermica da una proliferazione cellulare relativamente circoscritta e variabile di cellule neoplastiche filettate disposte in fascicoli (Figura 4) . Gli eritrociti sono contenuti all’interno di canali a fessura tra le singole cellule fusi. Sebbene un’attenta ispezione possa rivelare mitosi occasionali, le cellule lesionali sono relativamente monomorfe. I globuli ialini sono visti più facilmente, così come il fenomeno dell’autoluminazione. Nei campioni bioptici più grandi o di biopsia di escissione, il derma lontano dal nodulo tumorale presenta frequentemente cambiamenti associati allo stadio di placca KS, sostenendo così la nozione che le lesioni di patch, placca e stadio nodulare fanno parte di un continuum morfologico. La periferia di alcune lesioni KS nodulari può mostrare spazi vascolari più dilatati, impartendo un modello che ricorda sorprendentemente un emangioma cavernoso (Figura 4) . Questi canali più grandi e congestionati sono parte integrante della lesione, come confermato dalla colorazione immunoistochimica positiva dei nuclei endoteliali di rivestimento per l’antigene nucleare latente HHV-8 1 (LNA-1).

Grandi noduli cutanei possono spesso subire ulcerazioni. Le biopsie superficiali di rasatura di tali lesioni possono essere diagnosticamente difficili per l’istopatologo, poiché la maggior parte del campione può contenere solo un essudato infiammatorio con tessuto di granulazione sottostante; questo può essere interpretato erroneamente come un granuloma piogenico . Distinguere tra le cellule del fuso dal tessuto di granulazione e le cellule KS lesionali dalla porzione più alta di un nodulo KS sottostante può essere difficile, se non impossibile senza l’ausilio di immunoistochimica. L’anticorpo commerciale a HHV-8 LNA-1 e il marcatore linfatico delle cellule endoteliali D2-40 possono rivelarsi molto utili in questo contesto. La colorazione con questi marcatori è preferibile a marcatori vascolari meno specifici come CD31 o CD34, in quanto questi non facilitano il riconoscimento delle popolazioni di cellule endoteliali lesionali e non lesionali. Rari casi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) associata a KS che ospita un patogeno opportunistico concomitante (ad esempio criptococcosi) possono anche non essere diagnosticati nel materiale bioptico superficiale . Le biopsie superficiali della rasatura, quindi, dovrebbero essere scoraggiate.

Lesioni che potenzialmente possono essere confusi istologicamente con nodulare KS comprendono bacillary angiomatosi, altri i tumori vascolari (ad es. cellule fusate emangioma e emangioendotelioma Kaposiforme), fibrohistiocytic tumori (ad es. cellulari, angiomatoid e atipici varianti di histiocytoma fibroso, e dermatofibrosarcoma protuberans), risoluzione cutaneo fascite, mandrino di cellule di melanoma, e diverse altre cellule fusate neoplasie mesenchimali (es. cutanea leiomiosarcoma) .

Varianti riportate nella letteratura precedente

Sarcoma anaplastico di Kaposi

Il KS anaplastico, a volte indicato come KS pleomorfo, è scarsamente documentato in letteratura, probabilmente a causa della sua rarità. La trasformazione maligna di KS, caratterizzata da un aumento del numero di mitosi e da un marcato pleomorfismo cellulare, fu descritta per la prima volta nel 1959 da Cox e Helwig . Una variante” monomorfa ” è stata identificata da Templeton in diversi casi di KS africano . In una revisione dei casi di KS dall’Uganda (nel 1971), i ricercatori hanno distinto KS con un “pattern monocellulare” (simile a KS anaplastico) da un cosiddetto “pattern variante anaplastico” (simile all’angiosarcoma) . L’istologia anaplastica è stata descritta nel contesto della KS classica, africana e associata all’AIDS . Non siamo a conoscenza di una relazione di questa rara variante a seguito di immunosoppressione iatrogena.

Anaplastic KS è clinicamente notevole per la sua elevata aggressività locale, la propensione all’invasione profonda e l’aumento della capacità metastatica. La dedifferenziazione istologica progressiva in casi altrimenti tipici di KS è stata notata (figura in attesa di autorizzazione) . I tumori associati all’AIDS con istologia anaplastica sembrano avere una propensione a verificarsi in posizioni acrali. Nel KS anaplastico, esiste un potenziale intrinseco di diagnosi errata poiché la natura vasoformativa della proliferazione delle cellule del fuso solido e frequentemente fascicolare non è facilmente evidente. Questa variante mostra un grado significativamente maggiore di pleomorfismo nucleare e cellulare rispetto al KS nodulare convenzionale (Figura 5). Inoltre, vi è un aumento dell’indice mitotico (ad es. 5-20 mitosi per 10 campi ad alta potenza) e si possono incontrare mitosi atipiche. La necrosi è occasionalmente osservata.

È facile capire perché una miriade di altre neoplasie maligne delle cellule del fuso potrebbero essere coinvolte nella diagnosi differenziale istologica, inclusi alcuni sarcomi (ad esempio leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma a cellule del fuso, tumore maligno della guaina del nervo periferico, fibrosarcoma), melanoma a cellule del fuso amelanotico e carcinoma a cellule del fuso . L’angiosarcoma potrebbe anche essere considerato, particolarmente se gli eritrociti sono identificati fra le cellule spindled marcatamente atipiche. Un pannello completo di macchie immunoistochimiche è spesso richiesto per escludere le entità di cui sopra e confermare la presenza di KS . È plausibile che una percentuale di casi di KS anaplastici riportati nella letteratura precedente, prima dell’avvento dell’immunoistochimica, potrebbe non essere stato vero casi di KS dopo tutto.

Varianti linfedematose

Esistono diverse varianti di KS linfedematoso, che possono presentarsi clinicamente con un aspetto ingannevole simile a bulla (figure in attesa di autorizzazione). La terminologia intercambiabile che è stata utilizzata in letteratura per queste varianti è confusa. È stato fatto un tentativo di classificare questo problema e include varianti associate a linfatici ectatici come il KS linfangioma-simile e linfangiectattico e/o a causa dell’accumulo di edema cutaneo superficiale come le varianti bollose KS subepidermiche e intraepidermiche (linfatiche). La maggior parte di queste varianti di solito contiene una mescolanza di lesioni KS più stereotipate. Nei casi in cui queste varianti linfedematose formano il modello istologico predominante o unico, la diagnosi di KS può essere problematica.

KS linfangioma-simile

KS linfangioma-simile (LLKS), noto anche come KS “lympangiomatous”, è una variante non comune che può essere riscontrata in tutti e quattro i principali gruppi clinico-patologici di pazienti con KS . Inoltre, la morfologia simile al linfangioma può verificarsi in lesioni a patch, placca o stadio nodulare . Si dice che questa variante rappresenti meno del 5% dei casi di KS . Sebbene Ronchese e Kern nel 1957 siano spesso accreditati per la prima descrizione della condizione, il primo caso riportato in realtà sembra risalire al 1923, notato in una donna di 66 anni con lesioni cliniche bollose di KS, la cui istologia è stata descritta come analoga al lymphangioma circumscriptum . LLKS è molto probabilmente correlato a KS linfedematoso, KS bolloso e KS ipercheratotico (o verrucoso), poiché molti dei pazienti riportati con queste varianti cliniche di KS hanno mostrato caratteristiche istopatologiche di LLKS sulla biopsia cutanea . In alcuni casi riporta pazienti con LLKS manifestati con linfedema diffuso e pronunciato e versamenti .

LLKS sembra esistere (o coesistere) in due forme microscopicamente. Il primo comprende una lesione allo stadio di patch o placca in cui canali vascolari irregolari, ectatici, interanastomosanti sezionano i fasci di collagene dermico, determinando una sorprendente somiglianza istologica con un tumore linfatico, come un linfangioendotelioma benigno/linfangioma progressivo acquisito (Figura 6) . In questi casi il segno del promontorio tende ad essere particolarmente evidente (Figura 7). Gli eritrociti sono solitamente assenti da questi canali. Le papille sottili possono proiettarsi nei vasi. Nella seconda forma, spazi endoteliali molto più grandi e ben formati occupano il derma papillare e il derma reticolare superiore (Figura 8). Questi canali possono conficcarsi strettamente sull’epidermide sovrastante, in un modello un po ‘ analogo al lymphangioma circumscriptum. È quest’ultimo schema che può dare origine alla comparsa clinica di lesioni cutanee “bollose”. Le caratteristiche del solito stadio di placca KS si incontrano spesso soggiacenti a questi grandi canali; questo utile indizio diagnostico può essere assente dalle biopsie troppo superficiali, specialmente dalle biopsie da barba. Le cellule endoteliali che rivestono i canali ectatici simili al linfangioma in entrambe le forme sono immunoreattive per HHV-8 LNA-1, così come il marker endoteliale linfatico D2-40 (Figura 8).

Lymphangiectatic Kaposi sarcoma

In lymphangiectactic KS ci sono grandi vasi linfatici a parete sottile dilatati intratumorali e peritumorali (Figura 9). Questi linfatici ectatici sono molto più grandi di quelli osservati in LLKS e meno irregolari e anastomosi . Sembrano essere molto meno “comprimibili”. La linfangiectasia marcata presente nel derma superficiale può provocare una lesione bollosa (pseudoblister).

Sarcoma bolloso di Kaposi

Le prime descrizioni pubblicate di lesioni cutanee bollose in pazienti con KS apparvero all’inizio del XX secolo. Queste lesioni bollose sono state attribuite alle linfangiectasi . Le lesioni bollose sono osservate più frequentemente nel contesto di KS linfedematoso, ma questo non è sempre il caso . Nella maggior parte dei casi, il termine “bolloso” è clinico piuttosto che patologico, poiché gli pseudoblister si verificano anche come conseguenza della linfangiectasia e/o LLKS che coinvolgono il derma superficiale in questi pazienti (Figura 10) . In altre occasioni, tuttavia, vere bolle subepidermiche o intraepidermiche possono insorgere di concerto con KS. Nel primo, le bolle tese sono osservate clinicamente a causa dell’edema peritumorale nel derma superficiale, mentre quest’ultimo può evolvere come risultato della progressione di una bolla subepidermica o a causa del riassorbimento del linfedema e della riepitelizzazione di una bolla subepidermica .

Telangiectatic KS

Esiste un singolo caso di telangiectatic KS, che si è verificato in un uomo con timoma e miastenia grave che ha ricevuto una terapia immunosoppressiva a lungo termine . Il termine “telangiectatic” si riferiva alla telangiectasia significativa associata ai noduli cutanei multipli e non alle loro caratteristiche istopatologiche. L’istopatologia in questo caso ha mostrato caratteristiche usuali di KS nodulare, senza ectasia vascolare di fondo cospicua . Gli autori hanno riscontrato rari esempi istologici di KS telangiectatico in cui le lesioni KS nodulari contenevano ampi spazi vascolari ectatici intensamente congestionati (Figura 11). Poiché questi grandi spazi sono rivestiti da cellule endoteliali (Figura 12) i cui nuclei sono immunoreattivi per LNA-1, si deve presumere che siano parte integrante del KS e non solo vasi dermici nativi che hanno subito telangiectasia come conseguenza della compressione da parte del tumore dermico.

Varianti contemporanee

Il sarcoma ipercheratotico (verrucoso) di Kaposi

Il KS ipercheratotico è una variante clinicopatalogica raramente descritta di KS, che sembra essere strettamente legata al linfedema associato a KS grave nei pazienti con AIDS . Vi è acantosi epidermica verrucosa e ipercheratosi sovrastante un’epidermide spesso fibrotica (Figura 13). In considerazione di quest’ultima caratteristica, il tessuto lesionale diagnostico KS può essere localizzato ad un livello relativamente più profondo nel derma, sottolineando ulteriormente la potenziale inadeguatezza delle biopsie superficiali della rasatura. Occasionalmente, possono verificarsi cambiamenti epidermici verrucoidi con l’istologia LLKS (Figura 14). Raramente, tali cambiamenti possono coinvolgere l’intero arto inferiore che si manifesta come elephantiasis nostras verrucosa . Il linfedema cronico può di per sé dare origine a iperplasia epidermica verruciforme e ipercheratosi, con aumento dell’attività fibroblastica, vasi sanguigni e vasi linfatici a pareti spesse in tutto il derma . Lympedematous AIDS-associated KS può anche essere associato a noduli esofitici fibroma-like, caratterizzati da fibrosi cutanea, una disposizione libera di fibroblasti e fasci di collagene, e vasi sanguigni dilatati e canali linfatici .

Sarcoma di Kaposi Keloidal

La descrizione di questa variante estremamente rara di KS è limitata a una relazione del 1994 di tre casi . Le lesioni sono solide e gommose e possono essere lineari . Istologicamente, vi è una notevole espansione dermica da parte di collagene denso e ialinizzato con una netta somiglianza con un cheloide (Figura 15). In tali lesioni la proliferazione del KS fuso può essere oscurata da queste alterazioni keloidali. La diagnosi differenziale istologica include una cicatrice dermica nel sito di una precedente biopsia cutanea di una lesione KS. È postulato che le citochine svolgono un ruolo chiave nell’evoluzione dei cambiamenti stromali keloidali in questa variante insolita .

KS micronodulare

KS micronodulare (Figura 16) è una variante recentemente descritta di KS nodulare, che è caratterizzata istologicamente da una piccola proliferazione delle cellule del fuso non incapsulata e circoscritta nel derma reticolare . Sebbene il documento di Kempf et al descriva lesioni cutanee micronodulari in un paziente con KS classico , lesioni simili si incontrano occasionalmente nel contesto di KS associato all’AIDS e vengono spesso rimosse nella loro interezza da una biopsia del pugno.

Sarcoma di Kaposi simile al granuloma piogenico

Piccole lesioni nodulari o micronodulari localizzate superficialmente possono essere protuberanti e quindi provocare lo sviluppo di una collaretta epidermica periferica (Figura 17). Tali lesioni sono state indicate come granuloma piogenico (PG)-come KS . Le lesioni traumatizzate possono subire ulcerazioni e diventare infiammate e potenzialmente mal diagnosticate come un vero PG (emangioma capillare lobulare). A complicare ulteriormente le cose vero PGs possono essi stessi harbor aree kaposiform. Anche la KS PG-like deve essere distinta dall’angiomatosi bacillare, poiché alcuni esempi di quest’ultima possono adottare un’architettura a bassa potenza simile a PG .

Sarcoma ecchimotico di Kaposi

Nella variante denominata ecchimotica KS, la proliferazione intradermica di KS è accompagnata da un esteso stravaso dei globuli rossi (Figura 18) . La porpora marcata spesso oscura le caratteristiche istologiche sottostanti di KS. La diagnosi differenziale include l’emorragia intralesionale causata dalla procedura di biopsia stessa. Clinicamente, questa variante della KS associata all’AIDS si manifesta con cerotti ecchimotici o simili alla pitiriasi . Le lesioni ecchimotiche della placca possono anche assomigliare clinicamente ad un livido o ad una macchia del porto-vino. È stato riportato un raro caso di KS clinico “emorragico”. Tuttavia, non è chiaro se l’aspetto in questo caso sia stato attribuito a un esteso stravaso di eritrociti.

Sarcoma intravascolare di Kaposi

L’unica descrizione di KS intravascolare è limitata a una relazione di sei casi, inclusi quattro pazienti con KS classico e due con KS associato all’AIDS . L’esame istologico in questa piccola serie ha mostrato una proliferazione esclusivamente intravascolare delle cellule del fuso solido KS. Le macchie immunoistochimiche per desmin e actina della muscolatura liscia (SMA) hanno confermato che questa proliferazione era effettivamente endovenosa. La diagnosi differenziale istologica comprende iperplasia endoteliale papillare intravascolare, PG endovenoso, fascite intravascolare, angioendotelioma intralinfatico papillare (tumore di Dabska) e miopericitoma intravascolare .

Varianti correlate alla terapia

La terapia può provocare una regressione del KS e una esacerbazione meno probabile (il cosiddetto flare del KS) . L’istopatologia della regressione in KS è stata precedentemente descritta e viene discussa di seguito. L’esacerbazione di KS (riacutizzazione o ricrudescenza) può verificarsi dopo la terapia con corticosteroidi, dopo il trattamento con rituximab, o come parte della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) osservata con terapia antiretrovirale in persone con infezione da HIV . L’istomorfologia delle lesioni da flare KS deve ancora essere descritta.

Regressione del sarcoma di Kaposi

L’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per i pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) può portare alla completa regressione delle lesioni KS associate all’AIDS accertate . Le caratteristiche cliniche della regressione includono l’appiattimento delle lesioni, la riduzione delle dimensioni della lesione e il passaggio da un aspetto rosso porpora a una macula arancione-marrone. Dopo la terapia antiretrovirale, i ricercatori hanno osservato una migliore circoscrizione delle lesioni nodulari, che appaiono meno cellulari e sono avvolte da uno stroma densamente sclerotico . In alcuni casi le uniche anomalie significative sono un aumento della densità capillare dermica attorno ai vasi e alle appendici dermiche native (Figura 19) e un infiltrato perivascolare di accompagnamento di cellule in gran parte plasmatiche (Figura 20). La regressione parziale o completa delle lesioni KS può anche essere causata dopo la somministrazione di agenti chemioterapici . L’esame istologico di tali lesioni parzialmente regredite rivela le cellule fusi residue intorno ai vasi nativi nel derma medio e superiore e una significativa riduzione del numero di cellule lesionali fusi nel derma intermedio . Le lesioni che hanno subito una regressione completa, tuttavia, mostrano un’assenza di queste cellule fusi e un modesto aumento dei microvasi (Figura 21) in relazione al plesso vascolare superficiale . Altri risultati includono la presenza di macrofagi dermici carichi di emosiderina e un cospicuo infiltrato linfocitario perivascolare superficiale .