histologische varianten van cutaan Kaposisarcoom

Kaposisarcoom (KS) is een vasculaire laesie met een laaggradig maligne potentieel die het vaakst huidlaesies vertoont. De meeste histopathologen zijn au fait met het histologische beeld van gebruikelijke (typische) cutane KS als het vordert van patch, plaque en tenslotte nodulaire stadia . Dit morfologische spectrum van “gebruikelijke” KS is gemeenschappelijk aan klassieke, Afrikaanse endemische, transplantatie-geassocieerde en verworven immune deficiency syndrome (AIDS)-geassocieerde KS . In de afgelopen decennia, echter, is er een toenemend bewustzijn van een breder histologisch spectrum . Dit heeft geresulteerd in een groeiend aantal gerapporteerde klinische en/of histologische varianten van KS. Het niet identificeren van een bepaalde laesie als KS kan leiden tot vertraagde diagnose of ongepaste behandeling. Er is ook gesuggereerd dat bepaalde varianten, zoals anaplastische KS en eventueel lymphangioom-achtige KS, prognostische relevantie zou kunnen hebben .

rekening houdend met deze factoren, hebben we ervoor gekozen om KS-huidletsels in vier brede groepen te verdelen: (1) ks-laesies die gebruikelijke varianten omvatten die verband houden met ziekteprogressie, (2) ks-varianten waarnaar in de oudere literatuur wordt verwezen, (3) meer recent beschreven KS-varianten en (4) ks-laesies als gevolg van de therapie. Hoewel de schijnbare histogenese van sommige van deze morfologische varianten bekend is, is de pathogenese van anderen onzeker of onderhevig aan speculatie. Hyperkeratotische KS, bij wijze van voorbeeld, komt vaak voor als gevolg van KS-geassocieerde chronische lymfoedeem van de onderste ledematen . Intravasculaire KS, aan de andere kant, kan ofwel primair ontstaan als een intravasculaire proliferatie, of anders ontwikkelen als gevolg van intravasculaire uitbreiding van een laesie breken de vaatwand . KS laesies ontstaan in extracutane locaties vaak histologisch verschillen van hun tegenhangers in de huid, met inbegrip van de recente beschrijving van “in situ” KS waarbij mediastinale lymfevaten .

gebruikelijke varianten gerelateerd aan progressie

Patchfase

Patchfase KS, die de vroegste fase in de evolutie van cutane KS vertegenwoordigt, is misschien de histologische variant met de grootste neiging om diagnostische problemen te veroorzaken voor mensen die zich niet bewust zijn. De eerste laag-vermogen indrukken zijn die van een” drukke ” dermis, of misschien een vorm van milde inflammatoire dermatose . Bij nader onderzoek, echter, zijn er tekenen van een subtiele vasoformatief proces samengesteld uit nieuw gevormde spleet-achtige of enigszins gekartelde vasculaire ruimten, die de neiging om meer opvallend in de onmiddellijke nabijheid van inheemse huidvaten en cutane aanhangsels . Het uitsteeksel van deze inheemse microscopische vasculaire structuren in de lumen van meer ectatische neoplastische kanalen resulteert in het karakteristieke Kaap teken (figuur 1). De tussenliggende dermis onthult vaak ontleding van zijn collageenbundels door spleet-achtige vasculaire ruimten bekleed door een monolaag van relatief banale, afgeplatte endotheelcellen, met een variabele mate van erythrocyte extravasatie. De nieuw gevormde kanalen bevatten vaak rode bloedcellen. Er is ook een merkbare milde achtergrond inflammatoire cel infiltraat bestaande uit lymfocyten en plasmacellen, vaak vergezeld van een contingent van hemosiderine-beladen macropahges. De bovengenoemde mononucleaire cellen neigen om rond de inheemse schepen en huid adnexal structuren worden geconcentreerd .

Plaquestadium

bij plaquestadium laesies van KS wordt het histologische beeld gekenmerkt door een diffuus dermaal vasculair infiltraat, vergezeld van Grotere cellulariteit en incidentele uitbreiding van dit proces naar het onderliggende onderhuidse vetweefsel. De lesional cellen hebben de neiging om meer spindled en gerangschikt in korte, soms lukraak fascicles . In doorsnede gesneden Fascicles vertonen een zeefachtig uiterlijk. Mitotische cijfers zijn schaars en er is geen significant nucleair of cytologisch pleomorfisme. Intra-en extracellulaire hyaliene bolletjes, die waarschijnlijk effete erytrocyten vertegenwoordigen, worden vaak gezien. Zorgvuldig onderzoek zal vaak onthullen “autoluminatie”, waarbij een erytrocyt is opgenomen in een duidelijke paranucleaire vacuole in het cytoplasma van een spindled endothelial cel waargenomen in doorsnede (Figuur 2). Talrijke dissecterende vasculaire kanalen die erytrocyten bevatten bezetten de tussenliggende dermis, en opnieuw is er bewijs van een achtergrondplasmacelrijk contingent van chronische inflammatoire cellen met gemengde siderofagen en vrijliggend hemosiderinepigment. Het Kaap teken, zoals hierboven beschreven, kan ook worden aangetroffen . De histologische differentiële diagnose omvat getuft angioom, targetoïde hemosiderotisch hemangioom, microvenulair hemangioom en acroangiodermatitis (“pseudo-Kaposi ’s sarcoom”) .

nodulair Stadium

de nodulaire vorm van KS levert doorgaans geen diagnostische problemen op. Af en toe, echter, een kleine ulceratie nodulaire KS laesie kan worden verward met een pyogeen granuloom . Nodulaire KS vertoont dermale expansie door een relatief omschreven, variabele cellulaire proliferatie van neoplastische spindled cellen gerangschikt in fascicles (Figuur 4) . De erytrocyten bevinden zich binnen spleet-als kanalen tussen de individuele spindled cellen. Hoewel zorgvuldige inspectie occasionele mitoses kan onthullen, de lesional cellen zijn relatief monomorf. Hyaliene bolletjes worden gemakkelijker gezien, net als het fenomeen van autoluminatie. In grotere punch biopsie of excisie biopsie specimens, de dermis weg van de tumornodule vaak tentoonstelt veranderingen verbonden aan plaque Stadium KS, waarbij het begrip dat flard, plaque en nodulaire Stadium letsels deel uitmaken van een morfologic continuüm. De periferie van sommige nodulaire KS-laesies kan meer verwijde vasculaire ruimten vertonen, waardoor een patroon ontstaat dat opvallend doet denken aan een caverneus hemangioom (Figuur 4) . Deze grotere, overbelaste kanalen zijn een integraal onderdeel van de laesie, zoals bevestigd door positieve immunohistochemische kleuring van de voering endotheliale kernen voor HHV-8 latent nucleair antigeen 1 (LNA-1).

Grote cutane knobbeltjes kunnen vaak ulceratie ondergaan. Oppervlakkige scheerbiopten van dergelijke laesies kunnen Diagnostisch uitdagend zijn voor de histopatholoog, aangezien het grootste deel van het specimen alleen een inflammatoire exsudaat met onderliggende granulatieweefsel kan bevatten; dit kan verkeerd worden geïnterpreteerd als een pyogeen granuloom . Het onderscheid tussen spindelcellen van granulatieweefsel en lesional KS-cellen van het bovenste gedeelte van een onderliggende KS-knobbeltje kan moeilijk, zo niet onmogelijk zijn zonder de hulp van immunohistochemie. Het commerciële antilichaam tegen HHV-8 LNA-1 en de lymfatische endothelial celmarker D2-40 kunnen in dit verband zeer nuttig blijken. Het bevlekken met deze markers heeft de voorkeur boven minder specifieke vasculaire markers zoals CD31 of CD34, aangezien deze de herkenning van de lesional en niet-lesional endothelial celpopulaties niet vergemakkelijken. Zeldzame gevallen van acquired immune deficiency syndrome (AIDS)-geassocieerde KS herbergt een gelijktijdige opportunistische pathogeen (bijvoorbeeld cryptococcosis) kan ook gaan niet gediagnosticeerd in oppervlakkige biopsie materiaal . Oppervlakkige scheerbiopten moeten daarom worden ontmoedigd.

Letsels die kunnen verward worden histologisch met nodulair KS zijn bacteriële angiomatosis, andere vasculaire tumoren (bv. spindle cel hemangioom en Kaposiform hemangioendothelioma), fibrohistiocytic tumoren (bijv. mobiele telefoon, angiomatoid en atypische varianten van stapel histiocytoma, en dermatofibrosarcoma protuberans), het oplossen van dermale plantaris, spindle cel melanoom, en diverse andere spindle cel mesenchymale tumoren (bv. cutane leiomyosarcoma) .

varianten gerapporteerd in de oudere literatuur

anaplastisch Kaposisarcoom

anaplastisch KS, soms pleomorfe KS genoemd, is slecht gedocumenteerd in de literatuur, mogelijk vanwege de zeldzaamheid ervan. Maligne transformatie van KS, gekenmerkt door een toename van het aantal mitoses en uitgesproken cellulair pleomorfisme, werd voor het eerst beschreven in 1959 door Cox en Helwig . Een” monomorfe ” variant werd geïdentificeerd door Templeton in verschillende gevallen van Afrikaanse KS . In een overzicht van KS-gevallen uit Oeganda (in 1971) onderscheidden onderzoekers KS met een “monocellulair patroon” (gelijkend op anaplastisch KS) van een zogenaamd “anaplastisch variantiepatroon” (gelijkend op angiosarcoom) . Anaplastische histologie is beschreven in de context van klassieke, Afrikaanse, en AIDS-geassocieerde KS . We zijn niet op de hoogte van een melding van deze zeldzame variant na iatrogene immunosuppressie.

anaplastische KS is klinisch opmerkelijk vanwege zijn hoge lokale agressiviteit, neiging tot diepe invasie en verhoogde metastatische capaciteit. Progressieve histologische dedifferentiatie in anders typische gevallen van KS is opgemerkt (figuur in afwachting van toestemming) . AIDS-geassocieerde tumoren met anaplastische histologie lijken een neiging te hebben om voor te komen in acrale locaties. In anaplastic KS, is er inherent potentieel voor verkeerde diagnose aangezien de vasoformative aard van de stevige en vaak fasciulaire spindelcelproliferatie niet gemakkelijk duidelijk is. Deze variant vertoont een aanzienlijk grotere mate van nucleair en cellulair pleomorfisme dan conventionele nodulaire KS (Figuur 5). Daarnaast is er een verhoogde mitotische index (bijv. 5-20 mitoses per 10 hoogvermogen velden), en atypische mitoses kunnen worden aangetroffen. Af en toe wordt necrose waargenomen.

Het is gemakkelijk te waarderen waarom een gastheer van andere kwaadaardige spindle cel tumoren kunnen vermaakt worden in de stukjes histologisch differentiële diagnose, met inbegrip van bepaalde sarcomen (bijv. leiomyosarcoma, spindle cel rhabdomyosarcoma, maligne perifere zenuw schede tumor, fibrosarcoom), amelanotic spindle cel melanoom en spindle cel carcinoom . Angiosarcoom zou ook kunnen worden overwogen, in het bijzonder als de erytrocyten tussen de duidelijk atypische spindled cellen worden geà dentificeerd. Een uitgebreid panel van immunohistochemische vlekken wordt vaak vereist om bovengenoemde entiteiten uit te sluiten en de aanwezigheid van KS te bevestigen . Het is aannemelijk dat een deel van de anaplastische KS gevallen gemeld in de eerdere literatuur, voorafgaand aan de komst van immunohistochemie, misschien niet ware gevallen van KS na alles.

Lymfedemateuze varianten

er zijn verschillende varianten van lymfedemateuze KS, die allemaal klinisch een bedrieglijk bulla-achtig uiterlijk kunnen vertonen (cijfers in afwachting van toestemming). De verwisselbare terminologie die in de literatuur voor deze varianten is gebruikt, is verwarrend. Een poging om dit probleem te classificeren is gemaakt, en omvat varianten geassocieerd met ectatische lymphatics zoals lymphangioom-achtige en lymphangiectactic KS, en / of als gevolg van de accumulatie van oppervlakkige dermale oedeem zoals subepidermale en intraepidermale (lymfatische) bulleuze KS varianten. De meeste van deze varianten bevatten meestal een mengsel van meer stereotiepe KS laesies. In die gevallen waarin deze lymfedemateuze varianten het overheersende of enige histologische patroon vormen, kan de diagnose van KS problematisch zijn.

Lymphangioom-achtig KS

Lymphangioom-achtig KS (LLKS), ook wel “lymphangiomateus” KS genoemd, is een variant die soms voorkomt in alle vier de belangrijkste klinisch-pathologische groepen van KS-patiënten . Bovendien, lymfangioom-achtige morfologie kan optreden in patch, plaque of nodulaire Stadium laesies . Deze variant zou minder dan 5% van de KS-gevallen voor zijn rekening nemen . Hoewel Ronchese en Kern in 1957 vaak worden gecrediteerd met de eerste beschrijving van de aandoening, het eerste gerapporteerde geval lijkt eigenlijk terug te gaan tot 1923, genoteerd in een 66-jarige vrouw met klinische bulleuze KS laesies, waarvan de histologie werd beschreven als zijnde analoog aan lymphangioom circumscriptum . LYMPHEDEMATOUS KS, bulleus KS en hyperkeratotisch (of wrattig) KS is hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan lymphedematous KS, aangezien veel van de gerapporteerde patiënten met deze klinische varianten van KS histopathologische kenmerken van LLC ‘ s bij huidbiopsie hebben vertoond . In sommige gevallen rapporten patiënten met LLKS gemanifesteerd met wijdverspreide en uitgesproken lymfoedeem evenals effusies .

LLKS lijkt te bestaan (of co-exist) in twee vormen microscopisch. De eerste bestaat uit een patch of plaque Stadium laesie waarin onregelmatige, ectatische, interanastomosing vasculaire kanalen ontleden huid collageenbundels, wat resulteert in een opvallende histologische gelijkenis met een lymfatische tumor, zoals een goedaardige lymphangioendothelioom/verworven progressieve lymphangioom (Figuur 6) . In deze gevallen is het voorgebergte meestal bijzonder opvallend (Figuur 7). Erytrocyten zijn meestal afwezig in deze kanalen. Slanke papillen kunnen in Schepen uitsteken. In de tweede vorm bezetten veel grotere, goed gevormde endothelial beklede ruimten de papillaire dermis en de bovenste reticulaire dermis (Figuur 8). Deze kanalen kunnen dicht abut op de bovenliggende epidermis, in een patroon enigszins analoog aan lymphangioma circumscriptum. Het is het laatste patroon dat aanleiding kan geven tot de klinische verschijning van” bulleuze ” huidlaesies. Kenmerken van de gebruikelijke plaque Stadium KS zijn vaak ondervonden onderworpen aan deze grote kanalen; deze nuttige diagnostische aanwijzing kan ontbreken in biopten die te oppervlakkig zijn, vooral scheren biopten. De endothelial cellen die de ectatic, lymphangioma-als kanalen in beide vormen voeren zijn immunoreactive voor HHV-8 LNA-1, evenals de lymfatische endothelial teller D2-40 (Figuur 8).

Lymfangiectatisch Kaposisarcoom

In lymfangiectactische KS zijn er grote intratumorale en peritumorale gedilateerde dunwandige lymfevaten (figuur 9). Deze ectatische lymphatics zijn veel groter dan die gezien in LLC ‘ s, en minder onregelmatig en anastomosing . Ze lijken veel minder “samendrukbaar” te zijn. Gemarkeerde lymphangiectasia aanwezig in de oppervlakkige dermis kan resulteren in een bulleuze verschijnen laesie (pseudoblister).

bulleus Kaposi sarcoom

de eerste gepubliceerde beschrijvingen van bulleus cutane laesies bij patiënten met KS verschenen in het begin van de twintigste eeuw. Deze bulleuze laesies werden toegeschreven aan lymphangiectases . Bulleuze laesies worden het vaakst waargenomen in de context van lymphedematous KS, maar dit is niet altijd het geval . In de meeste gevallen is de term “bulleus” eerder klinisch dan pathologisch, aangezien pseudoblisters ook optreden als gevolg van lymphangiectasia en/of LLKS waarbij de oppervlakkige dermis bij deze patiënten betrokken is (Figuur 10) . In andere gevallen, echter, echte subepidermale of intraepidermale bullae kan ontstaan in overleg met KS. In de eerste, gespannen bullae worden klinisch waargenomen als gevolg van peritumoraal oedeem in de oppervlakkige dermis, terwijl de laatste kan evolueren als gevolg van progressie van een subepidermale bulla of als gevolg van resorptie van lymfoedeem en re-epithelialisatie van een subepidermale blister .

Telangiectatisch KS

er is één geval gerapporteerd van telangiectatisch KS, dat optrad bij een man met thymoom en myasthenia gravis die langdurige immunosuppressieve therapie kreeg . De term “telangiectatische” verwijst naar de significante telangiectasia geassocieerd met de meerdere cutane knobbeltjes, en niet de histopathologische kenmerken daarvan. De histopathologie in dit case rapport toonde gebruikelijke kenmerken van nodulaire KS, zonder opvallende achtergrond vasculaire ectasie . De auteurs zijn zeldzame histologische voorbeelden tegengekomen van telangiectatische KS, waarin nodulaire KS-laesies grote, intens verstopte ectatische vasculaire ruimten bevatten (Figuur 11). Aangezien deze grote ruimten door endothelial cellen worden bekleed (Figuur 12) waarvan de kernen immunoreactive voor LNA-1 zijn, moet worden aangenomen dat zij een integraal deel van KS en niet slechts inheemse huidvaten zijn die telangiectasia als gevolg van compressie door de huidtumor hebben ondergaan.

hedendaagse varianten

Hyperkeratotisch (wrattig) Kaposisarcoom

Hyperkeratotisch KS is een zelden beschreven clinicopathalogische variant van KS, die nauw verbonden lijkt te zijn met ernstig KS-geassocieerd lymfoedeem bij AIDS-patiënten . Er is wrattige epidermale acanthosis en hyperkeratosis bovenop een vaak fibrotische epidermis (Figuur 13). Met het oog op deze laatste eigenschap, kan Diagnostisch KS lesional weefsel worden gevestigd op een relatief dieper niveau in de dermis, verdere nadruk op de potentiële ontoereikendheid van oppervlakkige scheerbiopten. Soms kunnen bij LLKS histologie verrucoïde epidermale veranderingen optreden (Figuur 14). Zelden kunnen dergelijke veranderingen betrekking hebben op de gehele onderste ledematen die zich manifesteren als elephantiasis nostras verrucosa . Chronisch lymfoedeem kan zelf leiden tot verruciform epidermale hyperplasie en hyperkeratose, met verhoogde fibroblastische activiteit, bloedvaten en dikwandige lymfevaten in de dermis . Lymfedematous AIDS-geassocieerde KS kan ook worden geassocieerd met exofytische fibroma-achtige knobbeltjes, gekenmerkt door huidfibrose, een losse regeling van fibroblasten en collageenbundels, en verwijde bloedvaten en lymfekanalen .

Keloïdaal Kaposi sarcoom

de beschrijving van deze zeer ongewone KS variant is beperkt tot een rapport uit 1994 van drie gevallen . Laesies zijn stevig en rubberachtig, en kunnen lineair zijn . Histologisch, is er opmerkelijke huiduitbreiding door dicht, hyalinized collageen met een duidelijke gelijkenis met een keloid (figuur 15). Bij dergelijke laesies kan de spindled KS proliferatie verduisterd worden door deze keloïdale veranderingen. De histologische differentiële diagnose omvat een dermaal litteken op de plaats van een eerdere huidbiopsie van een KS-laesie. Er wordt gesteld dat cytokines een sleutelrol spelen in de evolutie van de keloïdale stromale veranderingen in deze ongewone variant .

Micronodulair KS

Micronodulair KS (Figuur 16) is een recent beschreven variant van nodulair KS, die histologisch wordt gekenmerkt door een kleine, niet-ingekapselde, afgebakende spindelcelproliferatie in de reticulaire dermis . Hoewel de paper door Kempf et al beschreven micronodulaire cutane laesies bij een patiënt met klassieke KS , soortgelijke laesies worden af en toe aangetroffen in de context van AIDS-geassocieerde KS, en worden vaak in hun geheel verwijderd door een punch biopsie.

pyogeen granuloomachtig Kaposisarcoom

kleine, oppervlakkig gelegen nodulaire of micronodulaire KS-laesies kunnen uitstulpend zijn en daardoor de ontwikkeling van een perifere epidermale collarette veroorzaken (figuur 17). Dergelijke laesies zijn aangeduid als pyogenic granuloma (PG)-achtige KS . Getraumatiseerde letsels kunnen ulceratie ondergaan en ontstoken raken, en mogelijk een verkeerde diagnose gesteld als een echte PG (lobulair capillaire hemangioom). Om de zaken nog ingewikkelder te maken kunnen ware PGs zelf kaposiform gebieden Herbergen. PG-als KS moet ook van bacillaire angiomatosis worden onderscheiden, aangezien sommige voorbeelden van laatstgenoemden opvallende PG-als low-power architectuur kunnen goedkeuren .

Ecchymotisch Kaposisarcoom

bij de variant die ecchymotisch KS wordt genoemd, gaat de intradermale KS-proliferatie gepaard met uitgebreide extravasatie van rode bloedcellen (figuur 18) . De gemarkeerde purpura verhult vaak de onderliggende histologische kenmerken van KS. De differentiële diagnose omvat intralesionale bloeding veroorzaakt over de biopsie procedure zelf. Klinisch manifesteert deze variant van AIDS-geassocieerde KS zich met ecchymotische of pityriasis-achtige pleisters . Ecchymotische plaque laesies kunnen klinisch ook lijken op een blauwe plek of port-wijn vlek. Een zeldzaam geval van klinische “hemorragische” KS is gemeld . Het is echter onduidelijk of de verschijning in dit geval werd toegeschreven aan uitgebreide erythrocyte extravassatie.

intravasculair Kaposisarcoom

de enige beschrijving van intravasculair KS is beperkt tot een melding van zes gevallen, waaronder vier patiënten met klassieke KS en twee met AIDS-geassocieerde KS . Histologisch onderzoek in deze kleine reeks toonde een uitsluitend intravasculaire vaste spindelcel KS proliferatie. Immunohistochemische vlekken voor desmine en gladde spier actine (SMA) bevestigd dat deze proliferatie inderdaad intraveneus was. De histologische differentiële diagnose omvat intravasculaire papillaire endotheliale hyperplasie, intraveneuze PG, intravasculaire fasciitis, papillaire intralymphatisch angio-endothelioom (dabska tumor) en intravasculaire myopericytoma .

varianten gerelateerd aan therapie

therapie kunnen resulteren in KS-regressie en minder waarschijnlijke exacerbatie (zogenaamde KS-flare) . De histopathologie van regressie bij KS is eerder beschreven en wordt hieronder besproken. KS-exacerbatie (opvlamming of recrudescentie) kan optreden na behandeling met corticosteroïden, na behandeling met rituximab of als onderdeel van het immuunreconstitutie-inflammatoire syndroom (IRIS) dat wordt gezien bij antiretrovirale therapie bij met HIV geïnfecteerde personen . De histomorfologie van KS flare laesies moet nog worden beschreven.

regressie van Kaposisarcoom

de introductie van highly active antiretrovirale therapie (HAART) voor patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kan leiden tot volledige regressie van vastgestelde AIDS-geassocieerde KS-laesies . De klinische kenmerken van regressie omvatten het afvlakken van laesies, vermindering van de laesiegrootte, en verandering van een paars-rood uiterlijk naar een oranjebruine macule. Na antiretrovirale therapie hebben de onderzoekers een verbeterde omschrijving van nodulaire laesies waargenomen, die minder cellulair lijken en worden omhuld door een dicht sclerotisch stroma . In sommige gevallen zijn de enige significante afwijkingen een toename van de dichtheid van de huid capillaire rond inheemse huidvaten en aanhangsels (figuur 19), en een begeleidende perivasculaire infiltraat van grotendeels plasmacellen (figuur 20). Gedeeltelijke of volledige regressie van KS laesies kan ook worden veroorzaakt na de toediening van chemotherapeutische middelen . Histologisch onderzoek van dergelijke gedeeltelijk regresseerde laesies onthult residuele spindled cellen rond inheemse vaten in de Midden-en bovenste dermis, en een significante vermindering van het aantal spindled lesional cellen in de tussenliggende dermis . Laesies die volledige regressie hebben ondergaan, vertonen echter een afwezigheid van deze spindelcellen en een bescheiden toename van microvessels (figuur 21) ten opzichte van de oppervlakkige vasculaire plexus . Andere bevindingen omvatten de aanwezigheid van hemosiderine-beladen dermale macrofagen en een opvallende oppervlakkige perivasculaire lymfocytic infiltraat .