insuline auto-immuunsyndroom (IAS) is een belangrijke oorzaak van hypoglykemie in de Japanse populatie.1 in India, met een bevolking van meer dan 1 miljard mensen, zijn tot op heden slechts 28 gevallen van IAS gemeld, voor zover wij weten.2-10 IAS wordt gekenmerkt door hyperinsulinemische hypoglykemie-verhoogde insuline autoantilichaam titers zonder voorafgaande blootstelling aan exogene insuline. De meeste gevallen van IAS zijn zelfbeperkend. Hier rapporteren we onze ervaring met twee gevallen van deze zeldzame ziekte.
geval 1
een 48-jarige Indiase man presenteerde zich aan onze endocriene kliniek met herhaalde episodes van ernstige hypoglykemie gedurende de afgelopen 4 maanden. Deze episodes traden 3-4 uur na de maaltijd op en werden gekenmerkt door symptomen van toegenomen honger, duizeligheid, hartkloppingen, tremoren en diaforese. De symptomen werden omgekeerd door de patiënt die een op koolhydraten gebaseerde maaltijd at. De patiënt kreeg een glucometer en zijn bloedglucosewaarden varieerden tijdens symptomatische episodes tussen 30 en 40 mg / dL. Er was geen voorgeschiedenis van nuchtere hypoglykemie.
de patiënt was niet diabetisch en had geen voorgeschiedenis van blootstelling aan insuline, insulinesecretagogen of een geneesmiddel waarvan bekend is dat het hypoglykemie kan induceren. Hij werd onderworpen aan een uitgebreide orale glucosetolerantietest, waarvan de resultaten zijn samengevat in Tabel 1. Het testresultaat toonde een plasmaglucose aan van 33 mg/dL, met overeenkomstige seruminsuline van 5.609 µe/mL (normaal bereik
-9,2–138,9 µe/mL) en serumc-peptide van 30,9 ng / mL (normaal bereik 1,1–4.4 ng / mL), gemeten met een elektrochemiluminescentietest (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Zwitserland). De molaire verhouding van insuline tot C-peptide was 3: 8 (meer dan 1). De laboratoriumwaarden riepen een vermoeden van IAS op. Ter bevestiging van de diagnose werden insuline-antilichaamtiters gemeten met behulp van enzyme-immunoassay; het gehalte was meer dan 300 E/mL (normaal bereik <12 E/mL). De analyse van andere auto-antilichamen (antinucleair antilichaam, anti-dubbelstrengs DNA-antilichaam, anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam, reumatoïde factor en anti-schildklierperoxidase) was negatief.
andere laboratoriumtests vielen binnen de normale grenzen. Deze omvatten: volledige bloedtelling, leverfunctietesten, nierfunctietesten, schildklierprofiel, serumcortisol, hepatitis-B-oppervlakteantigeen, anti-hepatitis-C-antistoffen en HIV-antistoffen. Computertomografie (CT) van de buik van de patiënt was normaal zonder afwijking van de alvleesklier. Een gallium 68 DOTANOC scan van het hele lichaam liet geen verdachte laesies zien.
de patiënt werd gestart met frequente koolhydraatarme maaltijden. Daarna was de hypoglykemie spontaan verdwenen na 6 maanden van de eerste presentatie. Na 6 maanden waren zijn insuline autoantilichaamtiters 1,2 E / mL.
geval 2
een 50-jarige Indiase man gepresenteerd aan onze kliniek met terugkerende hypoglykemie voor de afgelopen maand. Deze episodes werden gekarakteriseerd door neuroglycopenische symptomen met gedocumenteerde glucosewaarden op glucometer variërend van 35 tot 60 mg / dL. Deze symptomen werden gecorrigeerd door de inname van een dieet op basis van koolhydraten, waardoor Whipple ‘ s triade verviel. Deze episodes traden 5-6 uur na de maaltijd op. Er was geen voorgeschiedenis van blootstelling aan insuline, oraal hypoglykemisch middel of een geneesmiddel waarvan bekend is dat het hypoglykemie kan induceren. De patiënt had geen diabetes.
de patiënt werd opgenomen voor beoordeling van hypoglykemie. Een uitgebreide orale glucosetolerantie test toonde een einde-van-test bloedglucose van 50 mg/dL, met een overeenkomstige insulinespiegel van 6,154 µU/mL en een c-peptide van 19,6 ng/mL, gemeten door elektrochemiluminescentie assay (Tabel 2). De insuline-C-peptide molaire verhouding was 1,1 (meer dan 1). De resultaten van zowel de gallium 68 dotanoc-scan als de exendyn-scan waren binnen de normale grenzen. Om de diagnose te bevestigen, werden insuline autoantilichaamtiters gemeten, die 68,8 E/mL waren.
deze patiënt werd ook gestart met frequente, kleine, koolhydraatarme maaltijden. Hij heeft tot nu toe geen herhaling van hypoglykemie gehad (1 jaar na diagnose) en staat onder vervolgzorg.
discussie
IAS – of de ziekte van Hirata – is een zeldzaam geval van hyperinsulinemische hypoglykemie. Deze aandoening werd voor het eerst beschreven door Hirata et al. in 1970.11 is er een sterke associatie met HLA-DR4.12 helaas kon HLA-genotypering vanwege beperkte middelen niet worden uitgevoerd bij onze patiënten.
patiënten met IAS treden gewoonlijk op in de volwassenheid en er is geen voorkeur voor welk geslacht dan ook. Hypoglykemische episodes treden gewoonlijk op na absorptie, hoewel er ook melding is gemaakt van een nuchtere en door inspanning geïnduceerde hypoglykemie.IAS wordt vaak geassocieerd met andere auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica. Geen van onze patiënten had een voorgeschiedenis van een andere geassocieerde auto-immuunziekte.
de meeste patiënten zijn ook blootgesteld aan geneesmiddelen vóór het optreden van hypoglykemie. De gemeenschappelijke drugs die betrokken zijn zijn methimazole, carbimazole, glutathione, tiopronin, interferon-α, captopril, diltiazem, hydralazine, procaïnamide, isoniazide, D-penicillamine, imipenem en penicilline G. 14 Alpha-Liponzuur – een populair gezondheidssupplement – is ook gekoppeld aan IAS.15 in een ander rapport van ons instituut, bleken protonpompremmers hypoglykemie te veroorzaken.2
het mechanisme van hypoglykemie in IAS wordt verondersteld te worden veroorzaakt door de aanwezigheid van grote hoeveelheden auto-antilichamen (IAZ). Na voedsel is er een stijging van de bloedglucose, gevolgd door een stijging van de insulinespiegels. De insuline wordt dan gebonden door IAZ, waardoor de insuline niet effectief is, wat vervolgens leidt tot postprandiale hyperglykemie. Dit leidt tot de productie van verhoogde hoeveelheden insuline en c-peptide om het hoofd te bieden aan de postprandiale hyperglykemie. Insuline-IAZ-complexen creëren een reserve insuline: wanneer dissociatie optreedt, treedt er een vertraagde afgifte van vrije insuline op in post-absorptieve toestand
, wat leidt tot langer wordende en ernstige hypoglykemie. De drugs van de sulfhydrylgroep werken als haptens; zij interageren met de disulfidebindingen van insuline en verhogen zijn immunogeniciteit.Vaak voorkomende differentiële diagnoses van IAS zijn insulinoom en exogene inname van insuline en sulfonylureumderivaten. De verschillen tussen insulinomen en IAS zijn samengevat in Tabel 3. Een andere differentiële diagnose van IAS is hypoglykemie veroorzaakt door het late dumping syndroom. De meest opvallende punten tussen IAS en late dumping syndroom worden behandeld in Tabel 4.
het meten van insuline autoantilichaam titers is verplicht voor de diagnose van IAS.16 echter, een veel voorkomende tekortkoming in de meeste van de commercieel beschikbare analyses is dat alleen de immunoglobuline-G klasse van insuline auto-antilichamen kan worden gedetecteerd.1 vandaar, kunnen de resultaten valselijk negatief zijn als autoantibodies van een andere klasse zijn.1 in dat geval kan precipitatie van serum met polyethyleenglycol (PEG), gevolgd door herstel van insuline in het supernatans, dienen als indirecte maatregel voor het detecteren van auto-antilichamen van insuline.In gevallen van vermoedelijke IAS is er een duidelijk verschil in de serumspiegels van totale en vrije insuline na precipitatie van PEG.In IAS zijn, na Peg precipitatie, de niveaus van gebonden insuline gewoonlijk veel hoger, terwijl die van vrije insuline lager zijn; het omgekeerde wordt gezien in gezonde controles.3
de molaire verhouding tussen insuline en C-peptide kan worden gebruikt als marker voor de diagnose van IAS. Insuline en C-peptide worden uitgescheiden uit de bètacellen in equimolaire concentraties, maar insuline wordt snel geklaard, met een halfwaardetijd van 5 minuten, terwijl C-peptide een halfwaardetijd van 30 minuten heeft. Daarom, in normale individuen en insulinomen, is de insuline aan C-peptide molaire verhouding minder dan 1,18 deze verhouding is groter dan 1 in twee voorwaarden; namelijk, IAS en exogene insulinetoediening, waar C-peptide wordt onderdrukt.18 in beide onze patiënten, was de insuline aan C-peptide molaire verhouding groter dan 1.
er zijn gewoonlijk geen pathologische afwijkingen van de alvleesklier in IAS, maar hyperplasie van pancreaseilandjes is gemeld bij één patiënt.In een ander geval van IAS werd nesidioblastose gerapporteerd bij pancreasbiopsie.20
de meeste gevallen van IAS zijn zelfbeperkend, waarbij de symptomen binnen 3-6 maanden na de eerste diagnose verdwijnen.1 het exacte mechanisme van zelf-resolutie is niet bekend, maar indirect bewijs suggereert dat wanneer het antigeen (B.V. de sulfhydryl drug) wordt teruggetrokken, de antilichamen kunnen slijten over een periode van tijd.1 Cappellani et al. hebben aangetoond dat in IAS geïnduceerd door alfa-liponzuur, de insuline auto-antilichaamspiegels afnamen nadat het aanzettende middel (d.w.z. alfa-liponzuur) werd teruggetrokken.21
bij patiënten met hardnekkige hypoglykemie omvat de eerstelijnsbehandeling kleine, frequente maaltijden met koolhydraatarm, om postprandiale hyperglykemie en een daaropvolgende insulineverhoging
te vermijden. Korte kuren met corticosteroïden (oraal prednisolon 30-60 mg) kunnen worden gebruikt als aanvullende therapie.Andere middelen van de behandeling zijn acarbose (om de absorptie van koolhydraten te verminderen), diazoxide, octreotide en partiële pancreatectomie (om de afgifte van insuline te beperken) en plasmaferese (om de titers van autoantilichamen van insuline te verminderen).20,22,24,25 immunosuppressiva, zoals azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil zijn ook in IAS geprobeerd.4,26,27 Rituximab, een anti-CD20 monoclonal antilichaam, is ook met succes gebruikt in een paar hardnekkige gevallen waar er een mislukking van reactie op steroïden was.28-31
conclusie
we hebben twee gevallen van IAS beschreven, een zeldzame oorzaak van endogene hyperinsulinemische hypoglykemie. IAS dient te worden vermoed bij alle patiënten die zich gewoonlijk voordoen met postprandiale hypoglykemie, met een ongewoon hoge insulineconcentratie en matig verhoogde pro-insuline-en C-peptidespiegels. De insuline aan C-peptide molaire verhouding is meer dan 1 in IAS. De diagnose kan worden bevestigd door het meten van insuline autoantilichaam titers. Een geschikte diagnose kan ongerechtvaardigde onderzoeken en abdominale exploratie vermijden. De meeste gevallen zijn zelfbeperkend, terwijl een paar hardnekkige gevallen dieetwijzigingen, corticosteroïden of steroïdsparende immunosuppressiva kunnen vereisen.
