korzyści z przeszczepienia nerki po 70 roku życia

Streszczenie

kontekst. Przeszczepienie nerki zwykle poprawia długoterminowe przeżycie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Jednak u pacjentów w wieku powyżej 70 lat dostępne są tylko ograniczone dane, które bezpośrednio porównują potencjalne korzyści z przeżycia po przeszczepieniu w porównaniu z dializą.

Do badania włączono wszystkich pacjentów w wieku powyżej 70 lat, którzy rozpoczęli dializę w latach 1990-2005 i zostali zakwalifikowani do przeszczepienia nerki. Zostały one podzielone według okresów włączenia (1990-99 vs 2000-05). Wskaźniki przeżycia 286 pacjentów dializowanych analizowano za pomocą modelu Kaplana–Meiera oraz zależnego od czasu modelu Coxa. Porównano osoby, które otrzymały przeszczep i osoby, które nie otrzymały przeszczepu, a następnie porównano te dwa okresy.

wyniki. Mediana wieku w momencie włączenia wynosiła 73,6 lat (Przedział międzykwartylowy 72,3–75,6). 233 pacjentów (81%) otrzymało przeszczep nerki podczas obserwacji. U biorców przeszczepu stwierdzono zwiększoną śmiertelność w pierwszym roku po przeszczepieniu w porównaniu z pacjentami wpisanymi do listy oczekujących. Pacjenci rozpoczynający dializę w latach 1990-1999 nie mieli znaczących długoterminowych korzyści z przeszczepu; HR na śmierć 1,01 (0,58–1,75). Natomiast wśród osób rozpoczynających dializę po 2000 r. zaobserwowano znaczne długoterminowe korzyści z przeszczepu; HR dla śmierci 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

Przeżycie po przeszczepieniu nerki u pacjentów powyżej 70 lat poprawiło się w ciągu ostatniej dekady i zapewnia przewagę przeżycia w porównaniu z leczeniem dializami. Nasze doświadczenie potwierdza stosowanie przeszczepu nerki w tej grupie wiekowej, jeśli akceptowane jest zwiększone ryzyko wczesnego pooperacyjnego. Ta polityka transplantacyjna może zostać zakwestionowana z priorytetowych powodów.

wprowadzenie

pacjenci w podeszłym wieku są zdecydowanie najszybciej rosnącą populacją wymagającą terapii nerkozastępczej (RRT) zarówno w Europie, jak i w USA . Pacjenci w wieku powyżej 65 lat stanowią >15% pacjentów oczekujących w USA w 2009 r .w porównaniu do 7% w 1997 r. Przeszczep nerki jest ogólnie uważany za leczenie z wyboru zarówno w odniesieniu do przeżycia, jakości życia i kosztów . Jeśli przeszczepienie nerki zakończy się sukcesem, wydaje się , że korzyści płynące z przeszczepu nerki są takie same dla osób w podeszłym wieku, jak dla młodych biorców, ale dane są ograniczone dla biorców przeszczepu nerki w wieku powyżej 70 lat.

większość raportów porównujących czas przeżycia pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów dializowanych opiera się na danych rejestracyjnych z wielu ośrodków i ma poważne ograniczenia. Procedura selekcji i pracy biorców przeszczepu różni się w poszczególnych ośrodkach i to samo dotyczy wyboru protokołów immunosupresyjnych i procedur kontrolnych. Leczenie dializami również różni się znacznie między ośrodkami. Takie różnice mogą mieć istotny wpływ na przeżycie pacjenta. Oczywiście nieetyczne jest przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania porównującego dializę i przeszczep u kwalifikujących się potencjalnych biorców przeszczepu. Rikshospitalet jest jedynym ośrodkiem transplantacyjnym w Norwegii, obsługującym 4,8 mln mieszkańców. Wszyscy kandydaci do przeszczepu muszą spełniać te same kryteria akceptacji, a biorcy otrzymują jednolite traktowanie i obserwację po przeszczepie. W ciągu ostatnich 20 lat stosunkowo duża liczba pacjentów powyżej 70 roku życia została przeszczepiona w naszym centrum . Głównym celem niniejszego badania była ocena wpływu przeszczepienia nerki na śmiertelność pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie dializą w wieku 70 lat lub więcej i spełnili wymagania konieczne do przeszczepienia alogenicznego nerki. Drugim celem było porównanie wyników po przeszczepieniu związanych z różnymi okresami czasu, odzwierciedlając różne protokoły immunosupresyjne stosowane w okresie badania.

materiały i metody

projekt badania

dane wszystkich pacjentów w wieku 70 lat i starszych, nie przeszczepionych wcześniej, którzy rozpoczęli dializę od 1990 r. do 2005 r.i zostali zaakceptowani na liście oczekujących na przeszczepienie, zostały pobrane z norweskiego rejestru nerek. Przeprowadzono analizy przeżycia porównujące pacjentów pozostających na liście oczekujących z pacjentami przeszczepionymi. W przypadku przeszczepianych pacjentów dodatkowe dane dotyczące współistniejącej choroby w czasie przeszczepu, leczenia immunosupresyjnego i innych danych związanych z procedurą przeszczepu uzyskano z dokumentacji szpitalnej i norweskiego rejestru nerek. Rozpoczęcie badania wyznaczono w momencie oczekiwania na przeszczepienie zmarłego dawcy, w momencie przyjęcia do przeszczepienia żywego dawcy lub na początku dializy (najpóźniej z tych). Wszyscy pacjenci byli obserwowani aż do śmierci lub zakończenia badania (1 maja 2008 r.).

standardowy protokół immunosupresyjny po przeszczepieniu nerki w naszym ośrodku został zmieniony w okresie badania. W Pierwszej Erze (1990-99) wszyscy biorcy otrzymywali potrójną immunosupresję z cyklosporyną, azatiopryną i steroidami. Od 2000 r.przerwano stosowanie azatiopryny (AZA) i dodano bazyliksymab dożylnie (2000). Od 2001 r. wszyscy biorcy otrzymywali cyklosporynę, steroidy i mykofenolan mofetylu (MMF). W związku z tym podzielono badaną populację na dwie grupy według Roku rozpoczęcia dializy (1990-99 vs 2000-05). Ponadto wykonaliśmy analizę przeżycia Kaplana–Meiera u pacjentów, którzy ostatecznie przeszczepili, porównując pacjentów przeszczepionych w latach 1990-1999 z pacjentami przeszczepionymi w latach 2000-2008.

pacjenci dializowani otrzymywali hemodializę lub dializę otrzewnową lub ich kombinację, jednocześnie lub w kolejności. Zdecydowana większość pacjentów była leczona hemodializą, a my analizowaliśmy dializę otrzewnową i hemodializę razem jako jedną grupę w analizie statystycznej.

statystyki

odpowiednio do porównania grup zastosowano dwustronny niesparowany test T lub test Manna–Whitneya. Dokładny test Fishera został użyty do analizy danych binarnych. Dane dotyczące przeżycia oceniano metodą Kaplana-Meiera. Przeżycie w grupie waitlist było liczone od rozpoczęcia dializy lub czasu oczekiwania (ostatniego z nich) do śmierci lub cenzury z powodu przeszczepu lub zakończenia badania (1 maja 2008). Przeżycie w grupie po przeszczepieniu było liczone od momentu przeszczepienia do śmierci lub od zakończenia badania (1 maja 2008). Ponadto dane analizowano w zależnym od czasu modelu Cox, cenzurując pacjentów z grupy oczekujących w momencie przeszczepu. W zależnym od czasu modelu Coxa jako wskaźnik wybrano grupę oczekujących w porównaniu do grupy po przeszczepieniu. Analiza regresji logistycznej została wykorzystana do identyfikacji czynników ryzyka ostrego odrzucania przeszczepu. Analizy zostały wykonane przy użyciu SPSS® 15.0.

wyniki

od 1990 r.do 2005 r. łącznie 1979 pacjentów w wieku 70 lat lub więcej rozpoczęło RRT w Norwegii. Trzystu dwudziestu dwóch pacjentów (16%) zostało przyjętych na listę oczekujących na transplantację. 36 pacjentów (11%) otrzymało przeszczep prewencyjny. Pozostałych 286 pacjentów przyjęto do przeszczepu i umieszczono na liście oczekujących. Mediana wieku na początku dializy wynosiła 73,1 lat (Przedział międzykwartylowy 71,4–74,7). Mediana wieku w momencie włączenia wynosiła 73,6 lat (72,3–75,6). 233 pacjentów (81%) otrzymało przeszczep w okresie obserwacji. Trzydziestu siedmiu pacjentów (16%) otrzymało nerkę od żywego dawcy. Mediana wieku w momencie przeszczepienia wynosiła 74,3 lat (Przedział międzykwartylowy 73,1–76,4). Dane wyjściowe porównujące pacjentów po przeszczepieniu z pacjentami, którzy nie przeszczepili, przedstawiono w tabeli 1. Dane wyjściowe porównujące dwie epoki przedstawiono w tabeli 2. Żaden pacjent nie został stracony do obserwacji.

czas przeżycia pacjentów umieszczonych na liście oczekujących na przeszczepienie

wśród pacjentów pozostających na liście oczekujących na przeszczepienie (n = 286), mediana czasu przeżycia z listy oczekujących wynosiła 3, 4 (3, 0–3, 8) lat w porównaniu do 4, 8 (3, 8–5, 9) lat w grupie po przeszczepieniu (n = 233). Pięcioletnie przeżycie wynosiło 31% wśród pacjentów z listy oczekujących i 49% u biorców przeszczepów (rycina 1). W zależnym od czasu modelu Coxa nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami po przeszczepieniu a listą oczekujących, mimo że zaobserwowano tendencję do ogólnego zmniejszenia ryzyka zgonu u osób, które zostały przeszczepione; współczynnik ryzyka (HR )0,78, 95% przedział ufności (CI) 0,52–1,18, P = 0,25. Zmiennymi zidentyfikowanymi jako istotne / prawie istotne czynniki ryzyka ostrego odrzucenia były immunosupresja z AZA w porównaniu z MMF; iloraz szans (OR) 2, 79, 95% CI 1, 56–5, 38, P = 0, 002, jakiekolwiek niedopasowanie HLA-DR; lub 2, 04, 95% CI 1, 11–3, 78, P = 0, 023, wiek dawcy powyżej 60 lat; lub 2, 05, 95% CI 1, 09–3.95% CI 0,98–4,57, P = 0,058. W wielowymiarowym modelu regresji logistycznej bez istotnego wpływu testowano również następujące zmienne: wiek biorcy, żyjący i zmarły dawca, biorca z dodatnim przeciwciałem reaktywnym (pra), dowolne niedopasowanie HLA-a, dowolne niedopasowanie HLA-B i zimny czas niedokrwienia.

przeżycie według roku przeszczepienia / rozpoczęcia dializy

przy kategoryzacji badanej populacji na dwie grupy według czasu rozpoczęcia dializy, nie stwierdzono widocznych korzyści z przeszczepienia w Pierwszej Erze (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). Natomiast u osób rozpoczynających dializę w latach 2000-2005 zaobserwowano znaczne i znaczące korzyści z przeszczepu (N = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. W porównaniu z kontynuacją leczenia dializą, u biorców przeszczepów w obu epokach stwierdzono zwiększoną śmiertelność w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu. Późniejsze zmniejszenie śmiertelności prowadzi do uzyskania korzyści w zakresie przeżycia, począwszy od 3,5 roku po przeszczepieniu w Pierwszej Erze (ryc. 2) i po ∼2,5 roku w ostatniej erze (ryc. 3).

biorców przeszczepu podzielono na podgrupy według epoki, w której przeszczepiono (1990-99, N = 116 vs 2000-07, N = 117). Charakterystyka wyjściowa dwóch kohort po przeszczepieniu przedstawiona jest w tabeli 3. Nie było różnicy między tymi dwiema grupami w odniesieniu do współwystępowania opisanego przez wskaźnik współwystępowania Charlsona, proporcji otrzymującej nerkę żywego dawcy lub niedopasowania HLA-A, – B lub-Dr. Mediana przeżycia po przeszczepieniu wzrosła z 3,7 (3,0–4,4) lat w latach 1990-1999 do >6,7 lat w latach 2000-2007 (rycina 4).

mediana czasu przeżycia po okresie oczekiwania nie zmieniła się w grupie oczekujących zgodnie z rozpoczęciem dializy; 3,4 (3,1–3,7) lat w latach 1990-99 (n = 173) w porównaniu z 3,1 (1,8–4,4) lat w latach 2000-2005 (n = 113). Przeżywalność po 1, 3 i 5 latach od przeszczepienia w grupie otrzymującej przeszczep oraz od rozpoczęcia dializy w grupie otrzymującej listę oczekujących przedstawiono w tabeli 4. Dwudziestu jeden biorców (18%) przeszczepionych w latach 1990-1999 zmarło w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie w porównaniu do dziewięciu biorców (8%) przeszczepionych w latach 2000-2007 (P = 0,02). Spośród 21 zgonów w pierwszej kohorcie, 10 było związanych z zakażeniem (pięć płuc, cztery posocznice i jeden przypadek zapalenia otrzewnej), wszystkie otrzymały leczenie odrzucenia. Wszystkie dziewięć zgonów w ostatniej kohorcie było spowodowanych zakażeniem (cztery pneumonie, cztery septyczne i jedno nieokreślone zakażenie), cztery z nich otrzymały leczenie odrzucenia.

dyskusja

wyniki potwierdzają pogląd, że przynajmniej w ciągu ostatnich 10 lat transplantacja wydaje się korzystna i poprawia przeżywalność pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Warunkiem wstępnym jest odpowiednie przygotowanie pacjentów do przeszczepu w celu zapewnienia ogólnej sprawności medycznej takiego zabiegu. Liczba pacjentów w podeszłym wieku wymagających RRT wzrasta na całym świecie. Tendencja ta prawdopodobnie się utrzyma. Przy obecnym niedoborze narządów może być trudno znaleźć argumenty przemawiające za użyciem nerki dawcy u pacjenta o ograniczonej średniej długości życia, takiego jak pacjent w podeszłym wieku. Nasze dane mogą uzasadniać zastosowanie przeszczepu nerki u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Poza przewagą przeżycia ogólnie przyjęto, że zarówno jakość życia, jak i koszty są poprawiane przez przeszczep, ale czynniki te nie były przedmiotem niniejszego badania. Można argumentować, że pacjentom w podeszłym wieku nie należy oferować przeszczepu nerki z powodu niedoboru narządów uderzających wielu młodych pacjentów oczekujących na przeszczep nerki. Jednak w naszym kraju aktywna polityka transplantacji w starszym wieku nie doprowadziła do wzrostu listy oczekujących.

pacjenci w podeszłym wieku po przeszczepieniu nerki wykazywali zwiększone ryzyko zgonu w pierwszym roku po przeszczepieniu w porównaniu z pacjentami dializowanymi pozostającymi na liście oczekujących. Jest to zgodne z tym, co zostało opisane w poprzednich analizach rejestru . W Pierwszej Erze nie było korzyści dla przetrwania, w przeciwieństwie do znacznej korzyści w ostatniej erze z 2000 r. Jednym z możliwych wyjaśnień była zmiana protokołu immunosupresyjnego w 2000 roku. Powszechnie wiadomo, że ostre odrzucenie przeszczepu w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji jest głównym czynnikiem ryzyka przedwczesnej śmierci u osób w podeszłym wieku biorców nerek . Po zastąpieniu AZA bazyliksymabem lub MMF częstość ostrego odrzucania przeszczepu zmniejszyła się o 50%. Ryzyko zgonu utrzymywało się na wyższym poziomie w bezpośrednim okresie pooperacyjnym i stawało się porównywalne z ryzykiem zgonu podczas dializy w pierwszym roku, a następnie znacznie zmniejszało się do korzystnego efektu długoterminowego. Podobne odkrycie odnotowano w przełomowym badaniu opublikowanym przez Wolfe et al. gdzie stwierdzono 61% mniejsze ryzyko zgonu w 18 miesięcy po transplantacji w porównaniu z dializą u pacjentów w wieku 60-74 lat .

organy od starych dawców są zwykle przydzielane starszym biorcom. Zaproponowano, że starsi biorcy, ze względu na mniej aktywny układ odpornościowy, są mniej podatni na wystąpienie ostrego odrzucenia komórkowego w porównaniu z młodszymi biorcami. Jednak w holenderskim badaniu opublikowanym w 2001 roku autorzy twierdzą, że starsze nerki są bardziej immunogenne i dlatego wymagają intensywniejszej immunosupresji . W pierwszym protokole programu Eurotransplant Senior Program( ESP) nerki przydzielano lokalnie bez dopasowania HLA w celu uzyskania krótkiego czasu niedokrwienia . Procedura ta skutkowała wysokim odsetkiem ostrego odrzucenia. W niedawnej analizie danych ESP, Pratschke et al. opisać początkowo wyraźną odpowiedź immunologiczną u osób w podeszłym wieku otrzymujących przeszczepy od dawców w podeszłym wieku . W nowym protokole (EPBiO) wprowadzono pełną zgodność z HLA-DR w protokole alokacji w celu zmniejszenia ryzyka epizodów odrzucenia, a tym samym zmniejszenia potrzeby leczenia odrzucenia i dodatkowego ryzyka powikłań spowodowanych infekcją . Nasze wyniki potwierdzają pogląd, że czynniki immunologiczne są ważne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku po przeszczepieniu. Oprócz odpowiedniej zgodności z HLA, nasze wyniki sugerują również, że ważne jest, aby pacjenci w podeszłym wieku otrzymywali odpowiednią immunosupresję wcześnie, aby zmniejszyć epizody ostrego odrzucania przeszczepu. Zbyt silne leczenie immunosupresyjne może powodować powikłania zakaźne. Względne ryzyko śmierci biorców przeszczepu w porównaniu z dializą było większe w ciągu pierwszych 6 miesięcy w kohorcie, która otrzymała najsilniejszy schemat immunosupresyjny, a wszystkie zgony były spowodowane zakażeniami. Jednak bezwzględna liczba zgonów w ciągu pierwszych 6 miesięcy była niższa wśród biorców przeszczepionych w latach 2000-2007, a bezwzględna liczba zgonów związanych z zakażeniami była prawie taka sama w okresach 1990-1999 i 2000-2007.

wysoki wiek dawcy i wydłużony czas dializy przed przeszczepieniem okazały się czynnikami ryzyka słabego wyniku, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku . W niniejszym badaniu nie stwierdzono różnic dotyczących czasu dializy, ale zarówno wiek dawcy, jak i odsetek dawców w wieku powyżej 60 lat były znacznie wyższe w latach 2000-2007 (Tabela 3). Częstość występowania opóźnionej funkcji przeszczepu była znacznie wyższa w ostatniej erze. Pomimo negatywnego wpływu tych zmiennych, przeżywalność była znacznie lepsza w ostatniej erze, co potwierdza propozycję, że odpowiednia immunosupresja w celu uniknięcia epizodów odrzucenia jest niezwykle ważna u osób w podeszłym wieku.

początkowo istniały rygorystyczne kryteria akceptacji przewlekłej dializoterapii i wpisania do wykazu w przypadku przeszczepu nerki. Stopniowo kryteria te zostały rozluźnione, a dziś mamy bardzo niewiele bezwzględnych przeciwwskazań do RRT. Doprowadziło to do ogólnego wzrostu wieku i współwystępowania osób znajdujących się na liście oczekujących. Transplantacja pacjentów w podeszłym wieku jest poważnym problemem etycznym w kontekście niedoboru narządów. Dylemat pojawia się, gdy przydzielenie nerki osobie starszej nieuchronnie „szkodzi” osobie młodej, która w związku z tym nie otrzymuje przeszczepu i nadal czeka na odpowiedni organ. Z drugiej strony, pacjenci w podeszłym wieku ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) są bardziej narażeni na śmierć na liście oczekujących , dlatego ważne jest, aby maksymalnie skrócić czas oczekiwania. Możliwe jest zwiększenie puli narządów poprzez zwiększenie liczby dawców z rozszerzonymi kryteriami (ang. extended criteria donors, ECD). Jedną z możliwości jest przyjmowanie i przeszczepianie nerek od nawet starszych dawców starszym biorcom, a w niedawnej publikacji naszego centrum udowodniliśmy, że nerki od dawców w wieku powyżej 75 lat mogą być wykorzystywane z akceptowalnymi wynikami u starszych biorców . Taka polityka mogłaby umożliwić przydzielenie nerek ECD starszym biorcom na liście oczekujących zmarłych dawców, a tym samym skrócenie ich czasu na dializę. Podawanie pacjentom w podeszłym wieku narządów o prawdopodobnie niższej jakości rodzi kolejne argumenty moralne i etyczne, ale w kilku krajach przyjęto już politykę „stara za starą”, a osoby starsze kandydujące do przeszczepu należą do tych, którzy najprawdopodobniej otrzymają optymalne korzyści z nerek ECD .

niektóre zagadnienia metodologiczne zasługują na uwagę. Po pierwsze, wszyscy pacjenci z grupy po przeszczepieniu byli leczeni dializą przez pewien czas przed przeszczepieniem. Dlatego też, w analizie Kaplana–Meiera, pacjenci po przeszczepieniu mają dłuższy całkowity czas leczenia RRT niż pacjenci z grupy oczekujących. Może to przesunąć wyniki analizy Kaplana-Meiera na korzyść tych, które nie zostały przeszczepione. Po drugie, w wyniku naszego projektu badania wszyscy pacjenci, przeszczepiani lub nie, spełnili te same kryteria selekcji. Nie było różnicy między grupami po przeszczepieniu a listą oczekujących pod względem wieku w momencie rozpoczęcia dializy i czasu od rozpoczęcia leczenia. Jednakże w grupie po przeszczepieniu zaobserwowano tendencję do zwiększenia odsetka kobiet i pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej. Ponadto stwierdzono znacznie większą częstość występowania nefropatii cukrzycowej wśród osób, które nie zostały przeszczepione. Mimo to uważamy, że różnice między grupami są niewielkie, zwłaszcza w kontekście badań retrospektywnych. Ponadto badanie pochodzi z jednego ośrodka transplantacyjnego. Można to również uznać za ograniczenie badania. Można twierdzić, że badanie opisuje wyniki polityki Transplantacyjnej, która nie ma zastosowania do innych krajów lub ośrodków transplantacyjnych. Jednak fakt, że wszyscy pacjenci byli leczeni w tym samym centrum transplantacyjnym, zgodnie z tymi samymi kryteriami akceptacji i tym samym standardowym protokołem immunosupresyjnym, sprawia, że dane są solidne i wzmacniają badanie. Ponadto solidny i kompletny krajowy rejestr pacjentów z RRT umożliwił również ukończenie badania bez utraty pacjenta do obserwacji.

wnioski

podsumowując, pacjenci w podeszłym wieku w wieku powyżej 70 lat poddawani dializie, którzy spełniają ustalone kryteria medyczne dotyczące listy oczekujących, odniosą korzyści z przeszczepu nerki w porównaniu z kontynuacją dializy. Po wprowadzeniu nowszych protokołów immunosupresyjnych obserwuje się znaczne korzyści w postaci długotrwałego przeżycia, które są bardzo istotne. Transplantacja powinna być preferowana jako leczenie z wyboru również u pacjentów w podeszłym wieku z ESRD, ze względu na wystarczającą ilość narządów.

prace były wspierane przez granty Helse Sør-Øst RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen for nyresyke og transplanterte oraz z Fundacji Agnethego i Einara Magnesena/Gerda Stamnesa i Erlinga Brodwalla. Dr Friedo W. Dekker, Department of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Centre; Leiden, Holandia udzieliła znaczącej pomocy w projektowaniu i interpretacji analiz przeżycia.

Oświadczenie o konflikcie interesów. Brak deklaracji.