a Insulin autoimune syndrome (IAS) é uma das principais causas de hipoglicemia na população japonesa.1 na Índia, que tem uma população de mais de 1 bilhão, apenas 28 casos de IAS foram relatados até o momento, com o melhor de nosso conhecimento.O 2-10 IAS é caracterizado por hipoglicemia hiperinsulinémica – títulos elevados de autoanticorpo de insulina sem exposição prévia à insulina exógena. A maioria dos casos de IAS é autolimitada. Aqui, relatamos nossa experiência com dois casos desta doença rara.
Caso 1
um indiano de 48 anos apresentou-se à nossa clínica endócrina com episódios repetidos de hipoglicemia grave nos últimos 4 meses. Estes episódios ocorreram 3-4 horas após as refeições e foram caracterizados por sintomas de aumento da fome, tonturas, palpitações, tremores e diaforese. Os sintomas foram revertidos pelo paciente comendo uma refeição à base de carboidratos. O paciente obteve um glicosímetro e suas leituras de glicemia durante episódios sintomáticos variaram entre 30 e 40 mg / dL. Não houve história de hipoglicemia em jejum.
o doente não era diabético e não tinha antecedentes de exposição à insulina, secretagogos de insulina ou qualquer medicamento conhecido por precipitar hipoglicemia. Foi submetido a um teste oral prolongado de tolerância à glicose, cujos resultados estão resumidos na Tabela 1. O resultado do teste revelou um plasma glucose de 33 mg/dL, com a correspondente séricos de insulina de 5,609 µU/mL (faixa normal
-9.2–138.9 µU/mL) e soro C-peptídeo 30,9 ng/mL (faixa normal 1.1–4.4 ng / mL), medido por ensaio de eletroquimiluminescência (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suíça). A proporção molar de insulina para peptídeo C foi de 3: 8 (mais de 1). Os valores laboratoriais levantaram uma suspeita de IAS. Para confirmar o diagnóstico, os títulos de anticorpos de insulina foram medidos por imunoensaio enzimático; o nível foi superior a 300 U/mL (faixa normal <12 U/mL). A análise de outros autoanticorpos (anticorpo antinuclear, anticorpo anti-DNA de fita dupla, anticorpo citoplasmático anti-neutrofílico, fator reumatóide e peroxidase anti-tireoide) foi negativa.
outros testes laboratoriais estavam dentro dos limites normais. Estes incluíram: hemograma completo, testes de função hepática, testes de função renal, perfil da tireóide, cortisol sérico, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos anti-hepatite C e testes de anticorpos HIV. A tomografia computadorizada (TC) do abdome do paciente foi normal sem anormalidade do pâncreas. Uma varredura de gálio 68 DOTANOC de todo o corpo não revelou lesões suspeitas.
o paciente foi iniciado em refeições frequentes com baixo teor de carboidratos. Posteriormente, ele teve resolução espontânea de hipoglicemia após 6 meses de apresentação inicial. No final de 6 meses, seus títulos de autoanticorpo de insulina eram 1,2 U/mL.
caso 2
um indiano de 50 anos apresentou à nossa clínica hipoglicemia recorrente no último mês. Esses episódios foram caracterizados por sintomas neuroglicopênicos com valores documentados de Glicose no Glicosímetro variando de 35 a 60 mg/dL. Esses sintomas foram corrigidos pela ingestão de uma dieta à base de carboidratos, cumprindo assim a tríade de Whipple. Esses episódios ocorreram 5-6 horas após as refeições. Não houve história de exposição à insulina, agente hipoglicémico oral ou qualquer medicamento conhecido por precipitar hipoglicemia. O paciente não era diabético.
o doente foi admitido para avaliação de hipoglicemia. Um teste oral prolongado de tolerância à glicose revelou uma glicemia de fim de teste de 50 mg/dL, com um nível de insulina correspondente de 6.154 µU/mL e um peptídeo C de 19,6 ng/mL, medido por eletroquimiluminescência ensaio (Tabela 2). A razão molar de insulina para peptídeo C foi de 1,1 (mais de 1). Os resultados da varredura de gálio 68 DOTANOC e da varredura exendina estavam dentro dos limites normais. Para confirmar o diagnóstico, foram medidos os títulos de autoanticorpo de insulina, que eram 68,8 U / mL.
este paciente também foi iniciado em refeições frequentes, pequenas e com baixo teor de carboidratos. Ele não teve nenhuma recorrência de hipoglicemia até agora (1 ano após o diagnóstico) e está sob acompanhamento.
discussão
IAS – ou doença de Hirata-é um caso raro de hipoglicemia hiperinsulinémica. Esta condição foi descrita pela primeira vez por Hirata et al. em 1970.11 há uma forte associação com HLA-DR4.12 infelizmente, devido a restrições de recursos, a genotipagem de HLA não pôde ser feita em nossos pacientes.
pacientes com IAS geralmente presentes na idade adulta, e não há predileção por nenhum gênero. Episódios hipoglicêmicos geralmente ocorrem no estado pós-absorção, embora também tenha havido relatos de hipoglicemia induzida por jejum e Exercício.O IAS é comumente associado a outras condições autoimunes, como doença de Graves, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. Nenhum dos nossos pacientes tinha histórico de qualquer outra condição autoimune associada.
a maioria dos pacientes também tem exposição a medicamentos antes da precipitação de hipoglicemia. Comum drogas que estão implicados são metimazol, carbimazole, glutationa, tiopronin, interferon-α, captopril, diltiazem, hidralazina, procainamida, isoniazida, D-penicilamina, imipenem e penicilina G. 14 De ácido Alfa-lipóico, um popular de saúde suplementar – também tem sido associada ao IAS.Em outro relato de caso do nosso instituto, verificou-se que os inibidores da bomba de prótons induzem hipoglicemia.2
presume-se que o mecanismo de hipoglicemia no IAS seja causado pela presença de grandes quantidades de autoanticorpos de insulina (IAA). Após os alimentos, há um aumento na glicose no sangue, seguido por um aumento nos níveis de insulina. A insulina é então ligada pela IAA, tornando a insulina ineficaz, o que leva à hiperglicemia pós-prandial. Isso desencadeia a produção de quantidades aumentadas de insulina e peptídeo C para lidar com a hiperglicemia pós-prandial. Complexos de insulina-IAA criam uma reserva de insulina: quando ocorre dissociação, há uma liberação sustentada de insulina livre no estado pós-absorção
, levando a uma hipoglicemia mais prolongada e grave. Os fármacos do grupo sulfidrilo atuam como haptenos; eles interagem com as ligações dissulfeto da insulina e aumentam sua imunogenicidade.
os diagnósticos diferenciais comuns de IAS incluem insulinoma e ingestão exógena de insulina e sulfonilureias. As diferenças entre insulinomas e IAS estão resumidas no quadro 3. Outro diagnóstico diferencial do IAS é a hipoglicemia causada pela síndrome de dumping tardio. Os pontos salientes entre IAS e síndrome de dumping tardio são abordados no quadro 4.
a medição dos títulos de autoanticorpos de insulina é obrigatória para o diagnóstico de IAS.No entanto, uma falha comum na maioria dos ensaios comercialmente disponíveis é que apenas a classe imunoglobulina-G de autoanticorpos de insulina pode ser detectada.1 portanto, os resultados podem ser falsamente negativos se os autoanticorpos forem de uma classe diferente.1 nesse caso, a precipitação do soro com polietilenoglicol (PEG), seguida da recuperação da insulina no sobrenadante, pode servir de medida indireta para a detecção de autoanticorpos de insulina.17 nos casos de suspeita de IAS, há uma diferença acentuada nos níveis séricos de insulina total e livre após a precipitação de PEG.3 no IAS, após a precipitação de PEG, os níveis de insulina ligada são geralmente muito mais elevados, enquanto os níveis de insulina livre são mais baixos; o inverso é visto em controles saudáveis.3
a razão molar de insulina para peptídeo C pode ser usada como um marcador para o diagnóstico de IAS. A insulina e o peptídeo C são secretados das células beta em concentrações equimolares, mas a insulina é eliminada rapidamente, com meia-vida de 5 minutos, enquanto o peptídeo C tem meia-vida de 30 minutos. Portanto, em indivíduos normais e insulinomas, a proporção molar de insulina para peptídeo C é menor que 1,18 essa proporção é maior que 1 em duas condições; ou seja, administração de IAS e insulina exógena, onde o peptídeo C é suprimido.18 em ambos os pacientes, a razão molar de insulina para peptídeo C foi maior que 1.
geralmente não há anormalidades patológicas do pâncreas no IAS, mas hiperplasia de ilhotas pancreáticas foi relatada em um paciente.19 em outro caso de IAS, a nesidioblastose foi relatada na biópsia pancreática.20
a maioria dos casos de IAS é autolimitada, com resolução dos sintomas ocorrendo dentro de 3-6 meses após o diagnóstico inicial.1 o mecanismo exato de auto-resolução não é conhecido, mas evidências circunstanciais sugerem que, quando o antígeno (por exemplo, o medicamento sulfidrilo) é retirado, os anticorpos podem se desgastar por um período de tempo.1 Cappellani et al. demonstraram que no IAS induzido pelo ácido alfa-lipóico, os níveis de auto-anticorpos da insulina caíram após a retirada do agente incitante (ou seja, ácido alfa-lipóico).21
em doentes com hipoglicemia intratável, o tratamento de primeira linha inclui refeições pequenas e frequentes com baixo teor de hidratos de carbono, para evitar a hiperglicemia pós-prandial e um aumento subsequente
na insulina. Cursos curtos de corticosteróides (prednisolona oral 30-60 mg) podem ser usados como terapia adjuvante.22,23 outros agentes de tratamento incluem acarbose (para reduzir a absorção de carboidratos), diazóxido, octreotida e pancreatectomia parcial (para restringir a liberação de insulina) e plasmaférese (para reduzir os títulos de autoanticorpo de insulina).20,22,24,25 imunossupressores, como Azatioprina, Ciclofosfamida e micofenolato de mofetil também foram testados no IAS.4,26,27 Rituximab, um anticorpo monoclonal anti-CD20, também foi usado com sucesso em alguns casos intratáveis em que houve uma falha de resposta aos esteróides.28-31
Conclusão
descrevemos dois casos de IAS, uma causa rara de endógeno hyperinsulinaemic hipoglicemia. Deve suspeitar-se de IAS em qualquer doente que apresente geralmente hipoglicemia pós-prandial, com uma concentração de insulina invulgarmente elevada e níveis moderadamente elevados de pró-insulina e peptídeo C. A razão molar de insulina para peptídeo C é superior a 1 em IAS. O diagnóstico pode ser confirmado pela medição dos títulos de autoanticorpos de insulina. Um diagnóstico apropriado pode evitar investigações injustificadas e exploração abdominal. A maioria dos casos é autolimitada, enquanto alguns casos intratáveis podem exigir modificações na dieta, corticosteróides ou imunossupressores poupadores de esteróides.
