sindromul autoimun al insulinei (IAS) este o cauză principală a hipoglicemiei la populația japoneză.1 în India, care are o populație de peste 1 miliard, doar 28 de cazuri de IAS au fost raportate până în prezent, din câte știm.2-10 IAS se caracterizează prin hipoglicemie hiperinsulinemică – creșterea titrurilor de autoanticorpi ai insulinei fără expunere anterioară la insulină exogenă. Majoritatea cazurilor de IAS se auto-limitează. Aici, raportăm experiența noastră cu două cazuri de această boală rară.
cazul 1
un bărbat indian în vârstă de 48 de ani s-a prezentat la clinica noastră endocrină cu episoade repetate de hipoglicemie severă în ultimele 4 luni. Aceste episoade au apărut la 3-4 ore după mese și s-au caracterizat prin simptome de foame crescută, amețeli, palpitații, tremor și diaforeză. Simptomele au fost inversate prin faptul că pacientul a consumat o masă pe bază de carbohidrați. Pacientul a obținut un glucometru, iar valorile glicemiei sale în timpul episoadelor simptomatice au variat între 30 și 40 mg/dl. Nu au existat antecedente de hipoglicemie în condiții de repaus alimentar.
pacientul nu era diabetic și nu avea antecedente de expunere la insulină, secretagogi de insulină sau orice alt medicament cunoscut ca precipitând hipoglicemia. El a fost supus unui test de toleranță orală extinsă la glucoză, ale cărui rezultate sunt rezumate în tabelul 1. Rezultatul testului a relevat o glucoză plasmatică de 33 mg/dL, cu insulină serică corespunzătoare de 5.609 XCU/mL (interval normal
-9,2–138,9 XCU/mL) și peptidă C serică de 30,9 ng/mL (interval normal 1,1-4.4 ng/mL), măsurată prin testul electrochimiluminescenței (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Elveția). Raportul molar dintre insulină și peptida C a fost de 3: 8 (mai mult de 1). Valorile de laborator au ridicat o suspiciune de IAS. Pentru a confirma diagnosticul, titrurile de anticorpi anti-insulină au fost măsurate prin teste imunologice enzimatice; nivelul a fost mai mare de 300 U/mL (interval normal <12 U/mL). Analiza altor autoanticorpi (anticorp antinuclear, anticorp ADN anti-dublu catenar, anticorp citoplasmatic anti-neutrofil, factor reumatoid și peroxidază anti-tiroidiană) a fost negativă.
alte teste de laborator au fost în limite normale. Acestea au inclus: hemoleucograma completă, teste ale funcției hepatice, teste ale funcției renale, profilul tiroidian, cortizolul seric, antigenul de suprafață al hepatitei B, anticorpul anti-hepatită C și testele de anticorpi HIV. Tomografia computerizată (CT) a abdomenului pacientului a fost normală, fără anomalii ale pancreasului. O scanare cu galiu 68 DOTANOC a întregului corp nu a evidențiat leziuni suspecte.
pacientul a fost inițiat cu mese frecvente cu conținut scăzut de carbohidrați. Ulterior, el a avut o rezoluție spontană a hipoglicemiei după 6 luni de la prezentarea inițială. La sfârșitul celor 6 luni, titrurile sale de autoanticorpi de insulină au fost de 1,2 U/mL.
Cazul 2
un bărbat Indian de 50 de ani s-a prezentat la clinica noastră cu hipoglicemie recurentă în ultima lună. Aceste episoade s-au caracterizat prin simptome neuroglicopenice cu valori documentate ale glucozei pe glucometru variind de la 35 la 60 mg/dl. Aceste simptome au fost corectate prin aportul unei diete pe bază de carbohidrați, îndeplinind astfel triada Whipple. Aceste episoade au apărut la 5-6 ore după mese. Nu au existat antecedente de expunere la insulină, la antidiabetice orale sau la orice alt medicament despre care se știe că precipită hipoglicemia. Pacientul nu era diabetic.
pacientul a fost internat pentru evaluarea hipoglicemiei. Un test de toleranță orală extinsă la glucoză a evidențiat o glucoză din sânge la sfârșitul testului de 50 mg/dL, cu un nivel de insulină corespunzător de 6154 xquu/mL și o peptidă C de 19,6 ng / mL, măsurată prin testul de electrochimiluminescență (Tabelul 2). Raportul molar dintre insulină și peptidă C a fost de 1,1 (mai mult de 1). Rezultatele scanării gallium 68 DOTANOC și ale scanării exendin au fost în limite normale. Pentru a confirma diagnosticul, s-au măsurat titrurile de autoanticorpi de insulină, care au fost de 68,8 U/mL.
acest pacient a fost, de asemenea, început pe mese frecvente, mici, cu conținut scăzut de carbohidrați. Până în prezent nu a prezentat nicio reapariție a hipoglicemiei (la 1 an de la diagnostic) și se află sub tratament de urmărire.
discuție
IAS – sau boala Hirata – este un caz rar de hipoglicemie hiperinsulinemică. Această afecțiune a fost descrisă pentru prima dată de Hirata și colab. în 1970.11 există o asociere puternică cu HLA-DR4.12 din păcate, din cauza constrângerilor de resurse, genotiparea HLA nu a putut fi făcută la pacienții noștri.
pacienții cu IAS sunt de obicei prezenți la vârsta adultă și nu există nicio predilecție pentru niciun sex. Episoadele hipoglicemice apar de obicei în starea post-absorbantă, deși au fost raportate și cazuri de hipoglicemie indusă în condiții de repaus alimentar și de efort fizic.13 IAS este frecvent asociat cu alte afecțiuni autoimune, cum ar fi boala Graves, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă și spondilita anchilozantă. Niciunul dintre pacienții noștri nu a avut antecedente de alte afecțiuni autoimune asociate.
majoritatea pacienților au, de asemenea, expunere la medicamente înainte de precipitarea hipoglicemiei. Medicamentele obișnuite care sunt implicate sunt metimazolul, carbimazolul, glutationul, tiopronina, interferonul-inktift, captoprilul, diltiazemul, hidralazina, procainamida, izoniazida, D-penicilamina, imipenemul și penicilina G. acidul alfa-lipoic 14 – un supliment popular de sănătate – a fost, de asemenea, legat de IAS.15 într-un alt raport de caz al institutului nostru, s-a constatat că inhibitorii pompei de protoni induc hipoglicemia.2
se presupune că mecanismul hipoglicemiei în IAS este cauzat de prezența unor cantități mari de autoanticorpi insulinici (IAA). După alimente, există o creștere a glicemiei, urmată de o creștere a nivelului de insulină. Insulina este apoi legată de IAA, ceea ce face ca insulina să fie ineficientă, ceea ce duce apoi la hiperglicemie postprandială. Aceasta declanșează producerea unor cantități crescute de insulină și peptidă C pentru a face față hiperglicemiei postprandiale. Complexele de insulină-IAA creează o rezervă de insulină: când apare disocierea, există o eliberare susținută de insulină liberă în starea post-absorbantă
, ceea ce duce la hipoglicemie mai prelungită și mai severă. Medicamentele din grupa sulfhidril acționează ca hapteni; interacționează cu legăturile disulfidice ale insulinei și sporesc imunogenitatea acesteia.
diagnosticul diferențial comun al IAS include insulinomul și aportul exogen de insulină și sulfoniluree. Diferențele dintre insulinoame și IAS sunt rezumate în tabelul 3. Un alt diagnostic diferențial al IAS este hipoglicemia cauzată de sindromul de dumping târziu. Punctele importante dintre IAS și sindromul de dumping tardiv sunt prezentate în tabelul 4.
măsurarea titrurilor de autoanticorpi de insulină este obligatorie pentru diagnosticul IAS.16 Cu toate acestea, o deficiență comună în majoritatea testelor disponibile în comerț este aceea că numai autoanticorpii de insulină din clasa imunoglobulină-G pot fi detectați.1 prin urmare, rezultatele pot fi fals negative dacă autoanticorpii sunt dintr-o clasă diferită.1 în acest caz, precipitarea serului cu polietilen glicol (PEG), urmată de recuperarea insulinei în supernatant, poate servi drept măsură indirectă pentru detectarea autoanticorpilor insulinei.17 în cazurile de IAS suspectate, există o diferență semnificativă în nivelurile de insulină totală și liberă serică după precipitarea PEG.3 în IAS, după precipitarea PEG, nivelurile de insulină legată sunt de obicei mult mai mari, în timp ce cele ale insulinei libere sunt mai mici; reversul este observat la controalele sănătoase.3
raportul molar dintre insulină și peptida C poate fi utilizat ca marker pentru diagnosticul IAS. Insulina și peptida C sunt secretate din celulele beta în concentrații echimolare, dar insulina este eliminată rapid, cu un timp de înjumătățire de 5 minute, în timp ce peptida C are un timp de înjumătățire de 30 de minute. Prin urmare, la indivizii normali și insulinoamele, raportul molar insulină la peptida C este mai mic de 1,18 acest raport este mai mare de 1 în două condiții; și anume, IAS și administrarea exogenă de insulină, unde peptida C este suprimată.18 la ambii pacienți, raportul molar insulină-peptidă C a fost mai mare de 1.
de obicei, nu există anomalii patologice ale pancreasului în IAS, dar hiperplazia insulelor pancreatice a fost raportată la un pacient.19 într-un alt caz de IAS, nesidioblastoza a fost raportată la biopsia pancreatică.20
majoritatea cazurilor de IAS se autolimitează, cu rezolvarea simptomelor care are loc în decurs de 3-6 luni de la diagnosticul inițial.1 mecanismul exact de auto-Rezoluție nu este cunoscut, dar dovezile circumstanțiale sugerează că atunci când antigenul (de exemplu, medicamentul sulfhidril) este retras, anticorpii se pot uza pe o perioadă de timp.1 Cappellani și colab. au demonstrat că în IAS induse de acidul alfa-lipoic, nivelurile de auto-anticorpi de insulină au scăzut după ce agentul de incitare (adică acidul alfa-lipoic) a fost retras.21
la pacienții cu hipoglicemie intratabilă, tratamentul de primă linie include mese mici, frecvente, cu conținut scăzut de carbohidrați, pentru a evita hiperglicemia postprandială și o creștere ulterioară
a insulinei. Ca terapie adjuvantă pot fi utilizate cursuri scurte de corticosteroizi (prednisolon oral 30-60 mg).22,23 alți agenți de tratament includ acarboza (pentru a reduce absorbția carbohidraților), diazoxidul, octreotida și pancreatectomia parțială (pentru a restricționa eliberarea insulinei) și plasmafereza (pentru a reduce titrurile de autoanticorpi ale insulinei).20,22,24,25 imunosupresoare, cum ar fi azatioprina, ciclofosfamida și micofenolatul de mofetil au fost, de asemenea, încercate în IAS.4,26,27 Rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20, a fost, de asemenea, utilizat cu succes în câteva cazuri greu de rezolvat în care a existat un eșec al răspunsului la steroizi.28-31
concluzie
am descris două cazuri de IAS, o cauză rară de hipoglicemie hiperinsulinemică endogenă. IAS trebuie suspectat la orice pacient care prezintă de obicei hipoglicemie postprandială, cu o concentrație neobișnuit de mare de insulină și niveluri moderat ridicate de pro-insulină și peptidă C. Raportul molar insulină-peptidă C este mai mare de 1 în IAS. Diagnosticul poate fi confirmat prin măsurarea titrurilor de autoanticorpi de insulină. Un diagnostic adecvat poate evita investigațiile nejustificate și explorarea abdominală. Cele mai multe cazuri sunt auto-limitate, în timp ce câteva cazuri greu de rezolvat pot necesita modificări dietetice, corticosteroizi sau imunosupresoare care economisesc steroizi.
