fördel av njurtransplantation utöver 70 års ålder

Abstrakt

Bakgrund. Njurtransplantation förbättrar i allmänhet långvarig överlevnad hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. Hos patienter äldre än 70 år finns dock endast begränsade data tillgängliga som direkt jämför den potentiella överlevnadsfördelen med transplantation kontra dialys.

metoder. Alla patienter över 70 år som började dialys mellan 1990 och 2005 och var väntelista för njurtransplantation inkluderades i studien. De kategoriserades enligt tidsperioder för inkludering (1990-99 vs 2000-05). Överlevnadsnivåer på totalt 286 dialyspatienter analyserades med en Kaplan–Meier-modell, liksom med en tidsberoende Cox-modell. Jämförelser gjordes mellan de som fick en transplantation och de som inte gjorde det, och vidare mellan de två tidsperioderna.

resultat. Medianåldern vid inkludering var 73,6 år (interkvartilintervall 72,3–75,6). Tvåhundra trettiotre patienter (81%) fick en njurtransplantation under uppföljningen. Transplantatmottagare upplevde en ökad dödlighet under det första året efter transplantation jämfört med väntelistade patienter. Patienter som påbörjade dialys mellan 1990 och 1999 hade ingen signifikant långsiktig nytta av transplantation; HR för död 1,01 (0,58-1,75). Däremot var det en betydande långsiktig fördel med transplantation bland de som startade dialys efter 2000; HR för död 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014.

slutsatser. Överlevnad efter njurtransplantation hos patienter över 70 år har förbättrats under det senaste decenniet och erbjuder en överlevnadsfördel jämfört med dialysbehandling. Vår erfarenhet stöder användningen av njurtransplantation i denna åldersgrupp om en ökad tidig postoperativ risk accepteras. Denna transplantationspolitik kan ifrågasättas av prioriterade skäl.

Inledning

äldre patienter är den i särklass snabbast växande befolkningen som behöver njurersättningsterapi (RRT) både i Europa och i USA . Patienter över 65 år utgör >15% av de väntelistade patienterna i USA 2009 jämfört med 7% 1997 . Njurtransplantation betraktas i allmänhet som behandling av val både med avseende på överlevnad, livskvalitet och kostnader . Om det lyckas verkar fördelarna med njurtransplantation vara desamma för äldre som för unga mottagare, men data är begränsade för njurtransplantationsmottagare över 70 år.

de flesta rapporter som jämför överlevnad hos njurtransplantationsmottagare och patienter i dialys baseras på registerdata från flera centra och har stora begränsningar. Urvals-och upparbetningsförfarandet för transplantatmottagare varierar mellan centra och detsamma gäller för val av immunsuppressiva protokoll och uppföljningsprocedurer. Dialysbehandling skiljer sig också avsevärt mellan centra. Sådana variationer kan ha betydande inverkan på patientens överlevnad. Självklart är det oetiskt att utföra en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie som jämför dialys och transplantation hos berättigade potentiella transplantationsmottagare. Rikshospitalet är det enda transplantationscentret i Norge, som betjänar 4,8 miljoner invånare. Alla kandidater för transplantation måste uppfylla samma kriterier för godkännande, och mottagarna får en enhetlig behandling och uppföljning efter transplantation. Under de senaste 20 åren har ett relativt stort antal patienter över 70 år transplanterats i vårt centrum . Det primära syftet med den aktuella studien var att bedöma effekten av njurtransplantation kontra fortsatt dialys på dödlighet hos mottagare som startade dialysbehandling vid 70 års ålder eller mer och uppfyllde kraven för att få en njurallotransplantation. Ett sekundärt mål var att jämföra resultatet efter transplantation relaterat till olika tidsperioder, vilket återspeglar olika immunsuppressiva protokoll som användes under studieperioden.

material och metoder

studiedesign

Data för alla patienter i åldern 70 år och äldre, som inte tidigare transplanterats, som hade påbörjat dialys från 1990 under 2005 och accepterades på transplantations väntelistan, hämtades från det norska Njurregistret. Överlevnadsanalyser utfördes och jämförde de patienter som stod kvar på väntelistan med de som transplanterades. För patienter som transplanterades hämtades ytterligare data om komorbiditet vid transplantationstidpunkten, immunsuppressiv behandling och andra data relaterade till transplantationsförfarandet från sjukhusregistret och det norska Njurregistret. Studiestart fastställdes vid väntelistan för avliden givartransplantation, vid tidpunkten för godkännande för levande givartransplantation eller vid dialysstart (Senast av dem). Alla patienter följdes fram till döden eller slutet av studien (1 maj 2008).

Standard immunsuppressivt protokoll efter njurtransplantation vid vårt centrum ändrades under studieperioden. Under den första eran (1990-99) fick alla mottagare trippel immunsuppression med cyklosporin, azatioprin och steroider. Från 2000 stoppades azatioprin (AZA) och intravenös basiliximab (2000) tillsattes. Från 2001 fick alla mottagare cyklosporin, steroider och mykofenolatmofetil (MMF). Därför delade vi studiepopulationen i två grupper beroende på året för dialysstart (1990-99 mot 2000-05). Dessutom utförde vi Kaplan-Meier överlevnadsanalys hos de patienter som så småningom fick en transplantation och jämförde patienter transplanterade mellan 1990 och 1999 med de som transplanterades mellan 2000 och 2008.

dialyspatienterna fick antingen hemodialys eller peritonealdialys eller en kombination av dessa, samtidigt eller i följd. De allra flesta patienter behandlades i hemodialys, och vi har analyserat peritonealdialys och hemodialys tillsammans som en grupp i den statistiska analysen.

statistik

dubbelsidigt oparat t-test eller Mann-Whitney–test användes som lämpligt för att jämföra grupper. Fishers exakta test användes för att analysera binära data. Överlevnadsdata bedömdes med Kaplan-Meier-metoden. Överlevnad i väntelistgruppen räknades från dialysstart eller väntetid (Senast av dem) till dödsfall eller censurering på grund av transplantation eller studiens slut (1 maj 2008). Överlevnad i transplantationsgruppen räknades från tidpunkten för transplantation till döds eller censurering på grund av studiens slut (1 maj 2008). Dessutom analyserades data i en tidsberoende Cox-modell som censurerade patienter från väntelistgruppen vid transplantationstidpunkten. I den tidsberoende Cox-modellen valdes väntelistgruppen som indikator kontra transplantationsgruppen. Logistisk regressionsanalys användes för att identifiera riskfaktorer för akuta avstötningsepisoder. Analyserna genomfördes med hjälp av SPSS 15.0.

resultat

från 1990 under 2005 startade totalt 1979 patienter i åldern 70 år eller mer RRT i Norge. Trehundra tjugotvå patienter (16%) accepterades på transplantations väntelistan. Trettiosex patienter (11%) fick en transplantation förebyggande. De återstående 286 patienterna accepterades för transplantation och placerades på väntelistan. Medianåldern vid dialysstart var 73,1 år (interkvartilintervall 71,4–74,7). Medianåldern vid inkludering var 73,6 år (72,3–75,6). Tvåhundra trettiotre patienter (81%) fick en transplantation under observationsperioden. Trettiosju patienter (16%) fick en njure från en levande givare. Medianåldern vid tidpunkten för transplantationen var 74,3 år (interkvartilintervall 73,1–76,4). Baslinjedata som jämför de patienter som får en transplantation med de som inte gjorde det presenteras i Tabell 1. Baslinjedata som jämför de två tidsperioderna visas i Tabell 2. Ingen patient gick förlorad för uppföljning.

överlevnad av patienter som placerades på transplantations väntelista

bland patienter som var kvar på transplantations väntelista (n = 286) var medianöverlevnaden från väntelista 3,4 (3,0–3,8) år jämfört med 4,8 (3,8–5,9) år i transplantationsgruppen (n = 233). Femårsöverlevnaden var 31% bland väntelistade patienter och 49% hos transplantatmottagare (Figur 1). I den tidsberoende Cox-modellen fann vi ingen signifikant skillnad mellan transplantations–och väntelistgrupperna, även om det fanns en trend mot en övergripande minskad risk för dödsfall för dem som transplanterades; hazard ratio (HR) 0.78, 95% konfidensintervall (CI) 0.52-1.18, P = 0.25 . Variablerna identifierade som signifikanta / nära signifikanta riskfaktorer för akuta avstötningsepisoder var immunsuppression med AZA kontra MMF; oddskvot (OR) 2,79, 95% CI 1,56–5,38, P = 0,002, eventuell HLA-DR–mismatch; eller 2,04, 95% CI 1,11–3,78, P = 0,023, givarålder över 60 år; eller 2,05, 95% CI 1,09-3.86, P = 0,025 och cytomegalovirus (CMV) positiv givare; eller 2,11, 95% CI 0,98–4,57, P = 0,058. Följande andra variabler testades också i den multivariata logistiska regressionsmodellen utan signifikant påverkan: mottagarålder, levande kontra avliden givare, panelreaktiv antikropp (pra) positiv mottagare, eventuell HLA-a-missanpassning, eventuell HLA-B-missanpassning och kall ischemi tid.

överlevnad enligt transplantationsår / dialysstart

vid kategorisering av studiepopulationen i två grupper enligt tid för dialysstart var det ingen uppenbar fördel med transplantation under den första eran (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). Däremot var det en markant och signifikant fördel med transplantation bland de som startade dialys mellan 2000 och 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Jämfört med fortsatt dialysbehandling hade transplantatmottagarna av båda epokerna ökad dödlighet under de första 12 månaderna efter transplantationen. Den efterföljande minskningen av dödligheten leder till en överlevnadsförmån som börjar 3, 5 år efter transplantation i den första eran (Figur 2) och efter 2, 5 år i den sista eran (Figur 3).

transplantatmottagarna kategoriserades i undergrupper enligt tidsåldern de transplanterades (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Baslinjekarakteristika för de två transplantationskohorterna presenteras i tabell 3. Det fanns ingen skillnad mellan de två grupperna med avseende på komorbiditet som beskrivs av Charlson Comorbiditetsindex , andel som fick en levande givarnjur eller i HLA-A, -B eller-DR mismatch. Medianöverlevnaden efter transplantation ökade från 3,7 (3,0-4,4) år 1990-99 till >6,7 år 2000-07 (Figur 4).

medianöverlevnad efter väntelista förändrades inte i väntelistgruppen enligt dialysstart; 3,4 (3,1–3,7) år 1990-99 (n = 173) jämfört med 3,1 (1,8-4,4) år 2000-05 (n = 113). Överlevnad efter 1, 3 och 5 år från transplantation i transplantationsgruppen och från dialysstart i väntelistgruppen presenteras i Tabell 4. Tjugoen mottagare (18%) transplanterade mellan 1990 och 1999 dog under de första 6 månaderna efter transplantationen jämfört med nio mottagare (8%) transplanterade mellan 2000 och 2007 (P = 0,02). Bland de 21 dödsfallen i den första kohorten var 10 relaterade till infektion (fem pneumonier, fyra septikemier och ett fall av peritonit), alla hade fått avstötningsbehandling. Alla nio dödsfall i den sista kohorten orsakades av infektion (fyra pneumonier, fyra septikemier och en ospecificerad infektion), fyra av dem fick avstötningsbehandling.

diskussion

resultaten stöder uppfattningen att transplantation åtminstone under de senaste 10 åren verkar fördelaktig och förbättrar patientens överlevnad hos patienter över 70 år. En förutsättning är en korrekt transplantationsarbete av patienterna för att säkerställa övergripande medicinsk lämplighet för ett sådant förfarande. Antalet äldre patienter som behöver RRT ökar över hela världen. Denna trend kommer sannolikt att fortsätta. Med nuvarande brist på organ kan det vara svårt att hitta argument för att använda en givarnjur hos en patient med begränsad livslängd, till exempel den äldre patienten. Våra data kan motivera användningen av njurtransplantation hos patienter äldre än 70 år. Bortsett från en överlevnadsfördel har det allmänt accepterats att både livskvalitet och kostnad förbättras genom transplantation, men dessa faktorer var inte omfattningen av den aktuella studien. Man kan hävda att patienter i hög ålder inte bör erbjudas en njurtransplantation på grund av organbrist som slår många unga patienter som väntar på njurtransplantation. Men i vårt land har den aktiva transplantationspolitiken i hög ålder inte lett till en ökning av väntelistan.

äldre njurtransplantatmottagare hade en ökad risk för dödsfall under det första året efter transplantation jämfört med de åldersmatchade dialyspatienter som var kvar på väntelistan. Detta är i linje med vad som beskrivits i tidigare registeranalyser . Det fanns ingen överlevnadsförmån under första gången i motsats till en betydande fördel under den senaste eran från 2000. En möjlig förklaring var förändringen av immunsuppressivt protokoll 2000. Det är välkänt att akut avstötning under de första 3 månaderna efter transplantation är en viktig riskfaktor för för tidig död hos äldre njurmottagare . När AZA ersattes av basiliximab eller MMF minskade frekvensen av akuta avstötningsepisoder med 50%. Mortalitetsrisken fortsatte att öka under den omedelbara postoperativa perioden och blev jämförbar med risken för dödsfall vid dialys under det första året, innan den minskade avsevärt till en gynnsam långsiktig effekt. Ett liknande resultat rapporterades i landmärkestudien publicerad av Wolfe et al. där de noterade 61% lägre risk för dödsfall vid 18 månader efter transplantation jämfört med dialys för patienter i åldern 60-74 år .

organ från gamla givare tilldelas vanligtvis äldre mottagare. Det har föreslagits att äldre mottagare, på grund av ett mindre aktivt immunsystem, är mindre benägna att utveckla akut cellavstötning jämfört med yngre mottagare. Men i en holländsk studie som publicerades 2001 hävdar författarna att äldre njurar är mer immunogena och därför kräver mer intensiv immunsuppression . I det första protokollet från Eurotransplant Senior Program (ESP) tilldelades njurar lokalt utan HLA-matchning för att få kort ischemi tid . Denna procedur resulterade i en hög andel akut avstötning. I en ny analys av ESP-data, Pratschke et al. beskriv ett initialt uttalat immunsvar hos äldre mottagare som får transplantat från äldre givare . I det nya protokollet (ESDP) införs full HLA-DR-kompatibilitet i tilldelningsprotokollet för att minska risken för avstötningsepisoder och därmed minska behovet av avstötningsterapi och den ytterligare risken för komplikationer på grund av infektion . Våra resultat stöder uppfattningen att immunologiska faktorer är viktiga, särskilt hos äldre transplantatmottagare. Förutom adekvat HLA-kompatibilitet innebär våra resultat också att det är viktigt för äldre mottagare att få adekvat immunsuppression tidigt för att minska akuta avstötningsepisoder. För stark immunsuppressiv behandling kan orsaka smittsamma komplikationer. Den relativa risken för död hos transplantatmottagare jämfört med dialys var högre under de första 6 månaderna i kohorten som fick den starkaste immunsuppressiva regimen, och alla dödsfall orsakades av infektioner. Det absoluta antalet dödsfall under de första 6 månaderna var dock lägre bland mottagare som transplanterades mellan 2000 och 2007, och det absoluta antalet dödsfall relaterade till infektioner var nästan detsamma under perioderna 1990-99 och 2000-07.

hög donatorålder och ökad tid på dialys före transplantation har visat sig vara riskfaktorer för dåligt resultat, särskilt hos äldre mottagare . I den aktuella studien fann vi ingen skillnad när det gäller tid på dialys, men både givarens ålder och andelen givare äldre än 60 år var signifikant högre 2000-07 (tabell 3). Förekomsten av fördröjd transplantatfunktion var betydligt högre under den senaste eran. Trots det negativa inflytandet av dessa variabler var överlevnaden väsentligt bättre under den senaste eran, vilket stödde förslaget att adekvat immunsuppression för att undvika avstötningsepisoder är extremt viktigt hos äldre mottagare.

ursprungligen fanns det stränga acceptanskriterier för kronisk dialysbehandling och att listas för en njurtransplantation. Gradvis har dessa kriterier lossnat, och idag har vi väldigt få absoluta kontraindikationer för RRT. Detta har lett till en övergripande ökning av ålder och komorbiditet hos dem på väntelistan. Transplantation av äldre patienter är en allvarlig etisk fråga i samband med organbrist. Dilemmaet uppstår när fördelningen av en njure till förmån för en äldre person oundvikligen skadar en ung person, som därför inte får transplantationen och fortsätter att vänta på ett lämpligt organ. Å andra sidan är äldre patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) mer benägna att dö på väntelistan, och det är därför viktigt att minska väntetiden så mycket som möjligt. Det kan vara möjligt att öka organpoolen genom att öka antalet givare med utvidgade kriterier (ECD). Att acceptera och transplantera njurar från ännu äldre givare till äldre mottagare är en möjlighet , och i en ny publikation från vårt centrum har vi visat att njurar från givare äldre än 75 kan användas med acceptabla resultat hos äldre mottagare . En politik som denna kan göra det möjligt att fördela ECD-njurar till äldre mottagare på den avlidna givarens väntelista och därmed minska sin tid på dialys. Att eventuellt ge organ av lägre kvalitet till äldre mottagare väcker ytterligare moraliska och etiska argument, men en gammal-för-gammal-politik har redan antagits i flera länder och äldre transplantationskandidater är bland dem som mest sannolikt får optimala fördelar från ECD-njurar .

vissa metodologiska frågor förtjänar uppmärksamhet. För det första har alla patienter i transplantationsgruppen behandlats med dialys under en tid före transplantation. Därför har transplanterade patienter i Kaplan-Meier-analysen längre total tid på RRT än patienterna i väntelistan. Detta kan förspänna resultaten av Kaplan-Meier-analysen till förmån för dem som inte transplanteras. För det andra, som ett resultat av vår studiedesign, har alla patienter, transplanterade eller inte, uppfyllt samma urvalskriterier. Det fanns ingen skillnad mellan transplantations-och väntelistgrupperna med avseende på ålder vid väntelista eller tid från dialysstart till väntelista. Det fanns dock en trend mot en högre andel kvinnliga patienter och patienter i peritonealdialys i transplantationsgruppen. Dessutom var det en signifikant högre förekomst av diabetesnefropati bland dem som inte transplanterades. Trots detta anser vi att skillnaderna mellan grupperna är små, särskilt i retrospektiv studieinställning. Dessutom är studien från ett enda transplantationscenter. Detta kan också betraktas som en begränsning av studien. Det kan hävdas att studien beskriver resultaten av en transplantationspolitik som inte är tillämplig på andra länder eller transplantationscentra. Det faktum att alla patienter har behandlats vid samma transplantationscenter, enligt samma kriterier för acceptans och samma standard immunsuppressiva protokoll, gör dock data robusta och stärker studien. Dessutom har det robusta och fullständiga nationella registret över RRT-patienter också gjort det möjligt att slutföra studien utan att någon patient förlorat för uppföljning.

slutsats

Sammanfattningsvis kommer äldre patienter över 70 år på dialysbehandling, som uppfyller de fastställda medicinska kriterierna för väntelista, att dra nytta av njurtransplantation jämfört med fortsatt dialys. Det finns en markant långsiktig överlevnadsfördel som är mycket signifikant efter införandet av nyare immunsuppressiva protokoll. Transplantation bör föredras som behandling av val även för äldre patienter med ESRD ges en tillräcklig tillgång på organ.

arbetet stöddes av bidrag från Helse s sackaros-sackaros RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, landsföreningen för nyresyke og transplanterte och från grundandet av Agnethe och Einar Magnesien/Gerd Stamnes och Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Institutionen för klinisk epidemiologi, Leiden University Medical Center; Leiden, Nederländerna har gett betydande hjälp i design och tolkning av överlevnadsanalyserna.

intressekonflikt uttalande. Ingen deklarerad.