perorální suplementace L-citrulinem oslabuje odpověď krevního tlaku na test tlaku za studena u mladých mužů

Abstrakt

perorální L-arginin, prekurzor oxidu dusnatého, může snížit klidový krevní tlak (BP) zlepšením produkce oxidu dusnatého u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory.1-3 u zdravých jedinců byl perorální L-arginin spojen se snížením4 nebo žádná změna5 v klidovém brachiálním TK. Bylo navrženo, že zvýšená aktivita arginázy způsobuje, že chronická perorální suplementace L-argininem je poněkud neúčinná.6 naopak perorální L-citrulin poskytuje vyšší plazmatické hladiny L-argininu díky účinné přeměně L-citrulinu na L-arginin.7 nedávné údaje ukázaly, že perorální léčba L-citrulinem snížila periferní TK zlepšením relaxace aorty u potkanů.8,9

ačkoli zvýšený tlak brachiálního pulsu (PP) je spojen se zvýšenou kardiovaskulární mortalitou,10 aortální systolický TK (SBP) a PP mohou být lepšími prediktory kardiovaskulárního rizika než brachiální TK.11,12 protože vazoaktivní léky mohou ovlivnit aortální BP více než brachiální BP,bylo navrženo 13, 14 měření aortálního BP jako cíl léčby.11,15

sympaticky zprostředkovaná vazokonstrikce vyvolaná studeným presorickým testem (CPT) vede k akutnímu zvýšení periferního (brachiálního a digitálního) TK, aortálního TK a odrazu vln u zdravých jedinců bez zvýšení srdeční frekvence.16,17 CPT byl použit k vyhodnocení účinnosti lifestylu3, 18 a farmakologických intervencí19 na BP a vaskulární reaktivitu. Kromě toho bylo zjištěno, že perorální suplementace L-argininem je účinná při snižování odpovědi brachiálního TK na CPT u mužů s hypercholesterolemií.3 CPT tedy může být vhodným nástrojem pro vyhodnocení účinku perorálního L-citrulinu na BP a aortální hemodynamiku. Účelem studie proto bylo otestovat hypotézu, že perorální suplementace l-citrulinem by snížila brachiální BP, aortální BP a reakce odrazu vln na CPT.

Metody

Subjekty. Populace studie zahrnovala 17 zdravých mladých (22 ± 1 let) mužů. Subjekty byly normotenzní (SBP <140mmHg a diastolický BP (DBP) <90mmHg), bez kardiovaskulárních a metabolických/endokrinních onemocnění hodnocených podle zdravotní anamnézy a nekouřily ani neužívaly léky nebo doplňky výživy. Tato studie byla schválena institucionální revizní radou Florida State University. Všechny subjekty daly písemný souhlas před shromažďováním údajů.

studijní design. Použili jsme randomizovaný, dvojitě zaslepený, dvou period, crossover design (Obrázek 1). Při první návštěvě se subjekty seznámily s testy po počátečním screeningovém procesu. Všechny testy byly provedeny ráno s subjekty sedícími v tiché místnosti s řízenou teplotou (23°C) po alespoň 3-h rychlém a vyhýbání se kofeinovým nápojům,alkoholu a intenzivnímu cvičení po dobu nejméně 24 hodin před testováním. Po elektrokardiogramu a přístrojové technice BP účastníci odpočívali alespoň 20 minut před sběrem dat. Brachiální BP, elektrokardiogram a aortální hemodynamická opatření byla shromážděna před (odpočinkem) a během druhé minuty CPT. CPT bylo provedeno ponořením pravé nohy až po kotník do studené vody (4°C) během 2min. Subjekty byly povzbuzovány k udržení konstantní rychlosti a hloubky dýchání během experimentu, ale dýchání nebylo tempo.

studijní design. CPT, test studeného tlaku.

po výchozím měření byly subjekty náhodně (1:1) přiřazen k perorálnímu L-citrulinu (dávka 3 g dvakrát denně) nebo placebu (maltodextrin) po dobu 4 týdnů oddělených 2týdenním vymývacím obdobím. Tento předpis perorálního L-citrulinu se ukázal jako účinný pro zvýšení plazmatických hladin L-argininu.7 kromě toho perorální L-arginin v této dávce a trvání snižuje SBP1 v klidu a během CPT3 u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Kapsle obsahující L-citrulin a placebo byly poskytnuty společností NOW Foods (Bloomingdale, IL). CPT byl prováděn ve stejnou denní dobu (8–12h) pro každého subjektu, aby se snížily možné denní variace TK na začátku a na konci každé léčby. Poslední dávka L-citrulinu nebo placeba byla spotřebována noc před CPT na konci každé léčby.

antropometrie. Výška byla měřena pomocí stadiometru na nejbližší 0,5 cm a tělesná hmotnost byla měřena pomocí stupnice seca (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) na nejbližší 0,1 kg. Index tělesné hmotnosti byl vypočítán jako kg / m2.

hemodynamika. Kontinuální elektrokardiogram a digitální záznamy BP byly získány z bipolárního olova vzorkovaného systémem sběru dat (Biopac, Santa Barbara, CA) a Finometrickým zařízením (tno Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Nizozemsko). Srdeční frekvence byla hodnocena z elektrokardiogramu a objemu zdvihu (SV)z křivky BP získané z Finometru pomocí modelové metody průtoku.20

analýza pulzních vln. Po 10 minutách odpočinku vsedě byl brachiální BP zaznamenán pomocí automatizovaného oscilometrického zařízení (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). Brachiální SBP a DBP byly použity ke kalibraci radiálních průběhů, které byly získány z epochy 10 s pomocí tonometru s vysokou věrností (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). PP byl rozdíl mezi SBP a DBP. Křivky aortálního BP byly odvozeny pomocí zobecněné validované přenosové funkce (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Austrálie).21,22 aortální BP vlna (Obrázek 2) se skládá z dopředné vlny způsobené vysunutím SV a odražené vlny, která se vrací do aorty z periferních míst.23 augmentační tlak byl definován jako rozdíl mezi druhým a prvním systolickým vrcholem. Augmentační index (Aix) byl definován jako augmentační tlak vyjádřený jako procento aortálního PP. Doba průchodu odražené vlny (Tr) označuje zpáteční cestu dopředné vlny do periferních reflexních míst a zpět do aorty.23 AIx a Tr byly použity jako markery odrazu vln a tuhosti aorty.24 v analýze byl použit průměr dvou měření brachiálního BP a vysoce kvalitní (operátorský index ≥80%) aortální hemodynamika. V naší laboratoři jsou korelační koeficienty intraclass pro aortální SBP a aortální PP během CPT, vypočtené ve dvou samostatných dnech, 0,94 a 0,95.

aortální pulzní průběh. Aix, augmentační index; AP, augmentační tlak; DBP, diastolický krevní tlak; P1, první systolický vrchol; PP, pulzní tlak; SBP, systolický krevní tlak; Tr, časové zpoždění odražené vlny.

Statistická analýza. Účinky L-citrulinu a placeba byly hodnoceny analýzou rozptylu 2 × 2 s opakovanými měřeními v klidu a CPT (léčba (placebo vs. L-citrulin) × čas (výchozí hodnota vs. 4 týdny)). Když analýza rozptylu vedla k významné interakci léčby podle času, byly pro post hoc srovnání použity t-testy. Pearsonův korelační koeficient byl použit ke zkoumání souvislostí mezi změnami proměnných. Hodnoty jsou zobrazeny jako prostředek ± s. e. m. statistická významnost byla nastavena na p < 0,05. Statistické analýzy byly provedeny pomocí SPSS, verze 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

výsledky

výška, hmotnost a index tělesné hmotnosti byly 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg a 25,7 ± 0,5 kg/m2.

akutní odpovědi na CPT

během CPT došlo k významnému zvýšení brachiálního SBP (P < 0,01), brachiálního DBP (P < 0,001), brachiálního PP (P < 0,05), aortálního SBP (P < 0,001), aortálního DBP (P < 0,001), aortálního PP (P < 0,001), aortálního PP (P < 0,001), aortálního PP (P < 0,05), Aix (P < 0.01) a SV (P < 0, 01), jakož i snížení Tr (P < 0, 001) před a po obou ošetřeních (Tabulka 1). Zvýšení srdeční frekvence během CPT nebylo statisticky významné z klidových hodnot.

Tabulka 1

hemodynamické parametry v klidu a během CPT před a po léčbě placebem a L-citrulinem

Tabulka 1

hemodynamické parametry v klidu a během CPT před a po léčbě placebem a L-citrulinem

Orál Suplementace l-citrulinem

z 18 subjektů na začátku léčby 17 dokončilo dvě léčby. Jeden předmět vypadl z důvodu nezájmu. Během CPT po ošetření nebyly pozorovány žádné významné změny ve všech klidových hemodynamických parametrech a indikátorech odrazu vln (Tabulka 1). Došlo k významné (p < 0,05) interakci léčby podle času pro brachiální SBP, aortální SBP a aortální PP, ale ne pro brachiální PP (Tabulka 1). Během CPT významně L-citrulin (p < 0.05) snížená brachiální SBP (-6 ± 11 mmHg), aortální SBP (-4 ± 10 mmHg) a aortální PP (-3 ± 6 mmHg) z 0 na 4 týdny ve srovnání s placebem (brachiální SBP (3 ± 10 mmHg), aortální SBP (4 ± 9 mmHg) a aortální PP (1 ± 5 mmHg), P = NS) (obrázek 3). Byla zjištěna významná a inverzní korelace (r = -0,40, P < 0,05) mezi změnami aortálního SBP a Tr během CPT po doplnění L-citrulinu.

změny (a) brachiálního systolického krevního tlaku (BSBP); (b) brachiálního pulsního tlaku (BPP); (c) aortálního systolického krevního tlaku (ASBP); (d) aortální pulzní tlak (APP) od výchozí hodnoty do 4 týdnů během testu na studený tlak (CPT). * P < 0, 05 vs. placebo. Hodnoty jsou prostředky ± s. e. m.

diskuse

naším hlavním zjištěním bylo, že 4 týdny perorální suplementace l-citrulinem zmírnily zvýšení brachiálního SBP, aortálního SBP a aortálního PP během sympatické stimulace vyvolané CPT u mladých mužů. V souladu s předchozími studiemi vedlo CPT k významnému zvýšení odrazu vln, jak bylo hodnoceno zvýšeným Aix a sníženým Tr. Tyto arteriální odpovědi byly prokázány během stimulace sympatiku vyvolané chladem prostřednictvím cpt17 a expozice celého těla.25 sympaticky zprostředkovaná vazokonstrikce indukuje rychlejší návrat odražené vlny z periferie do aorty a její fúze s dopřednou vlnou během pozdní systoly vede ke zvýšení aortálního SBP a následně v PP a Aix.23,26 kromě zvýšení odrazu vln, 17 souběžné zvýšení SV mohlo přispět k odpovědi SBP a PP v této studii. Zvýšení DBP bylo navíc přičítáno vazokonstrikci primárně periferních tepen, 27 což vede ke snížení arteriální distenzibility.28

protože Snížená dostupnost L-argininu může přispět k vysokému BP, 1-3 hodnotili jsme účinek prekurzoru L-arginin-oxid dusnatý L-citrulin na aortální hemodynamiku. Bylo prokázáno, že většina L-citrulinu absorbovaného ze střeva je přeměněna na L-arginin,29, 30, čímž se snižuje periferní TK u lidí1 a potkanů8, 9 s vysokým kardiovaskulárním rizikem v důsledku zlepšené endotelové funkce. Perorální L-arginin však nemá žádný zjevný účinek na klidovou TK a vazodilatační kapacitu u mladých zdravých mužů.5 v souladu s tímto pozorováním suplementace l-citrulinem neovlivnila klidový BP a odraz vln kvůli normální arteriální funkci v naší populaci.

hlavním zjištěním této studie bylo, že perorální léčba L-citrulinem zmírnila zvýšení brachiálního SBP, aortálního SBP a aortálního PP během CPT. V této studii hodnotíme léčebný účinek na vaskulární odpovědi na CPT po nejméně 10 hodinách poslední dávky L-citrulinu. Ukázali jsme, že změna brachiální (-5,8 mmHg) a aortální SBP (-3.6mmhg) odpovědi na CPT od výchozího stavu do 4 týdnů byly vyšší při suplementaci l-citrulinem ve srovnání s placebem. West et al.3 hlášeno významné snížení brachiální SBP (-3,7 mmHg) odpovědi na CPT, které bylo přičítáno snížení srdečního výdeje. Protože L-citrulin v této studii nesnížil srdeční frekvenci a SV, účinek na SBP pravděpodobně vyplynul ze snížené odrazy vln. Navzdory žádnému zjevnému účinku na Aix a Tr po L-citrulinu byl pokles aortálního SBP během CPT nepřímo korelován (r = -0,40, P < 0.05) s nárůstem doby odrazu vlny, ale ne s AIx. Podobně během sympatické hyperaktivity vyvolané ortostatickým stresem vede infuze L-argininu ke snížení aortálního SBP v důsledku zvýšené doby odrazu vln.31 protože ke snížení SV nedochází souběžně s prodloužením doby odrazu vlny, nemusí se Aix měnit.31 pomalejší odraz vln z periferních tepen do aorty tedy vede ke snížení aortálního SBP.32

v této studii L-citrulin snížil aortální PP, ale neměl žádný zjevný účinek na brachiální PP odpověď na CPT. Tento výsledek potvrzuje názor, že snížení aortálního SBP a PP u některých antihypertenziv je podceňováno nebo není detekováno brachiálním BP.23,33 naše výsledky ukázaly, že brachiální a aortální DBP se na konci studie nezměnily, což naznačuje, že sympaticky zprostředkovaná vazokonstrikce periferních tepen během CPT27 není modifikována L-citrulinem. Protože PP je ovlivňován více SBP než DBP, lze pokles aortální PP odpovědi na CPT připsat hlavně oslabené aortální SBP.

potenciální omezení této studie zahrnují malou velikost vzorku a nedostatek měření plazmatické l-argininové a endotelové funkce. Je možné, že naše studie nebyla schopna detekovat významné změny odrazu vln. Nemůžeme poskytnout mechanismus k vysvětlení našich výsledků bez měření L-argininu a endotelové funkce. Nicméně tato studie prokázala, že 6g denní dávka perorálního L-citrulinu snižuje aortální SBP a PP odpovědi na CPT-dva hlavní prediktory kardiovaskulárních onemocnění.11,12 ještě důležitější je,že na rozdíl od předchozích studií,které hodnotily účinek L-argininu na brachiální TK mezi 1 a 2 hodinami po poslední dávce, 3, 5 účinek L-citrulinu na brachiální a aortální TK byl pozorován několik hodin po poslední dávce v této studii.

závěrem jsme zjistili, že 4týdenní perorální suplementace l-citrulinem oslabila brachiální SBP, aortální SBP a aortální PP odpovědi na CPT. Zvýšená doba odrazu aortální vlny přispívá ke snížené aortální SBP odpovědi na CPT, což následně přispívá ke snížení PP aorty.

zveřejnění

autoři nevyhlásili žádný střet zájmů.

poděkování

tato studie byla podpořena College of Human Sciences Research Award a Bess Ward Honors Thesis Award. Jsme vděční společnosti NOW foods za poskytnutí doplňků.