Orale di L-Citrullina Supplementazione Attenua la Pressione Arteriosa in Risposta al Freddo Prova Pressoria in Giovani Uomini

Abstract

L-arginina orale, il precursore dell’ossido nitrico, può ridurre la pressione sanguigna a riposo (BP) attraverso una migliore produzione di ossido nitrico in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.1-3 In individui sani, L-arginina orale è stata associata con decrease4 o nessun change5 nel riposo BP brachiale. È stato suggerito che un’attività aumentata dell’arginasi rende il completamento orale cronico dell’L-arginina un po ‘ inefficace.6 Al contrario, la L-citrullina orale fornisce maggiori livelli plasmatici di L-arginina a causa di una conversione efficiente della L-citrullina in L-arginina.7 Dati recenti hanno dimostrato che il trattamento orale con L-citrullina ha ridotto la BP periferica migliorando il rilassamento aortico nei ratti.8,9

Sebbene l’elevata pressione del polso brachiale (PP) sia associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare,10 BP sistolica aortica (SBP) e PP possono essere migliori predittori del rischio cardiovascolare rispetto alla BP brachiale.11,12 Poiché i farmaci vasoattivi possono influenzare la BP aortica più della BP brachiale, 13, 14 misurazioni della BP aortica sono state proposte come obiettivo di trattamento.11,15

Vasocostrizione simpatica mediata indotta dal test pressorio a freddo (CPT) porta ad aumenti acuti della BP periferica (brachiale e digitale), della BP aortica e della riflessione delle onde in soggetti sani senza aumentare la frequenza cardiaca.16,17 Il CPT è stato utilizzato per valutare l’efficacia di lifestyle3,18 e interventi farmacologici19 su BP e reattività vascolare. Inoltre, la supplementazione orale di L-arginina è stata trovata efficace nel ridurre la risposta della PA brachiale alla CPT negli uomini con ipercolesterolemia.3 Pertanto, il CPT può essere uno strumento adatto per valutare l’effetto della L-citrullina orale sulla BP e sull’emodinamica aortica. Pertanto, lo scopo dello studio era quello di testare l’ipotesi che la supplementazione orale di L-citrullina ridurrebbe la BP brachiale, la BP aortica e le risposte alla riflessione delle onde al CPT.

Metodi

Soggetti. La popolazione in studio comprendeva 17 uomini sani giovani (22 ± 1 anni). I soggetti erano normotesi (SBP < 140mmHg e BP diastolica (DBP) < 90mmHg), privi di malattie cardiovascolari e metaboliche/endocrine come valutato dalla storia sanitaria e non fumavano o stavano assumendo farmaci o integratori alimentari. Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale della Florida State University. Tutti i soggetti hanno dato il consenso scritto prima della raccolta dei dati.

Progettazione dello studio. Abbiamo usato un design crossover randomizzato, in doppio cieco, a due periodi (Figura 1). Durante la prima visita, i soggetti hanno ricevuto una familiarizzazione con i test dopo il processo di screening iniziale. Tutti i test sono stati eseguiti al mattino con i soggetti seduti in una stanza tranquilla a temperatura controllata (23°C) dopo almeno 3 ore di digiuno ed evitando bevande contenenti caffeina, alcol e esercizio fisico intenso per almeno 24 ore prima del test. Dopo l’elettrocardiogramma e la strumentazione della BP, i partecipanti hanno riposato per almeno 20 minuti prima della raccolta dei dati. BP brachiale, elettrocardiogramma e misure emodinamiche aortiche sono state raccolte prima (riposo) e durante il secondo minuto di CPT. Il CPT è stato eseguito mediante l’immersione del piede destro fino alla caviglia in acqua fredda (4°C) durante 2min. I soggetti sono stati incoraggiati a mantenere una frequenza e una profondità di respirazione costanti durante l’esperimento, ma la respirazione non è stata percorsa.

Progettazione dello studio. CPT, prova del pressore freddo.

Dopo le misurazioni al basale, i soggetti sono stati randomizzati (1:1) assegnato a ricevere L-citrullina orale (dose 3-g due volte al giorno) o placebo (maltodestrina) per 4 settimane separate da un periodo di washout di 2 settimane. Questa prescrizione di L-citrullina orale ha dimostrato di essere efficace per aumentare i livelli plasmatici di L-arginina.7 Inoltre, L-arginina orale a questa dose e durata riduce SBP1 a riposo e durante CPT3 in individui con alto rischio cardiovascolare. Capsule contenenti L-citrullina e placebo sono state fornite da NOW Foods (Bloomingdale, IL). Il CPT è stato condotto alla stessa ora del giorno (8–12h) per ciascun soggetto per ridurre le possibili variazioni diurne della PA all’inizio e alla fine di ciascun trattamento. L’ultima dose di L-citrullina o placebo è stata consumata la notte prima del CPT alla fine di ogni trattamento.

Antropometria. L’altezza è stata misurata con uno stadiometro a 0,5 cm e il peso corporeo è stato misurato con una scala seca (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) a 0,1 kg. L’indice di massa corporea è stato calcolato come kg / m2.

Emodinamica. Elettrocardiogramma continuo e registrazioni BP digitali sono stati ottenuti da un cavo bipolare campionato da un sistema di acquisizione dati (Biopac, Santa Barbara, CA) e un dispositivo Finometro (TNO Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Paesi Bassi), rispettivamente. La frequenza cardiaca è stata valutata dall’elettrocardiogramma e dal volume della corsa (SV) dalla forma d’onda BP ottenuta dal Finometro utilizzando il metodo del flusso del modello.20

Analisi delle onde di impulso. Dopo 10 minuti di riposo seduto, la BP brachiale è stata registrata utilizzando un dispositivo oscillometrico automatizzato (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). SBP brachiale e DBP sono stati utilizzati per calibrare le forme d’onda radiali, che sono state ottenute da un’epoca 10-s utilizzando un tonometro ad alta fedeltà (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). PP era la differenza tra SBP e DBP. Le forme d’onda della BP aortica sono state derivate utilizzando una funzione di trasferimento convalidata generalizzata (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australia).21,22 L’onda BP aortica (Figura 2) è composta da un’onda in avanti, causata dall’espulsione di SV, e un’onda riflessa che ritorna all’aorta dai siti periferici.23 La pressione di aumento è stata definita come la differenza tra il secondo e il primo picco sistolico. L’indice di aumento (AIX) è stato definito come la pressione di aumento espressa in percentuale del PP aortico. Il tempo di transito dell’onda riflessa (Tr) indica il viaggio di andata e ritorno dell’onda in avanti verso i siti riflettenti periferici e di nuovo verso l’aorta.23 AIx e Tr sono stati utilizzati come marcatori della riflessione delle onde e della rigidità aortica.24 Nell’analisi è stata utilizzata la media di due misurazioni della PA brachiale e dell’emodinamica aortica di alta qualità (indice operatore ≥80%). Nel nostro laboratorio, i coefficienti di correlazione intraclass per SBP aortico e PP aortico durante il CPT, calcolati in due giorni separati, sono rispettivamente 0,94 e 0,95.

Forma d’onda dell’impulso aortico. AIx, indice di aumento; AP, pressione di aumento; DBP, pressione arteriosa diastolica; P1, primo picco sistolico; PP, pressione del polso; SBP, pressione arteriosa sistolica; Tr, ritardo temporale dell’onda riflessa.

Analisi statistica. Gli effetti di L-citrullina e placebo sono stati valutati mediante un’analisi 2 × 2 della varianza con misure ripetute a riposo e CPT (trattamento (placebo vs. L-citrullina) × tempo (basale vs. 4 settimane)). Quando l’analisi della varianza ha prodotto un’interazione significativa trattamento per tempo, i test t sono stati utilizzati per confronti post hoc. Il coefficiente di correlazione di Pearson è stato utilizzato per esaminare le associazioni tra i cambiamenti nelle variabili. I valori sono indicati come media ± s.e. m. La significatività statistica è stata impostata a P < 0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS, versione 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

Risultati

Altezza, peso e indice di massa corporea erano rispettivamente 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg e 25,7 ± 0,5 kg/m2.

Risposte acute a CPT

Durante CPT, ci sono stati aumenti significativi di SBP brachiale (P < 0,01), DBP brachiale (P < 0,001), PP brachiale (P < 0,05), SBP aortico (P < 0,001), DBP aortico (P < 0,001), DBP aortico (P < 0,001), PP aortico (P < 0,05), AIx (P < 0.01), e SV (P < 0,01) nonché una diminuzione di Tr (P < 0,001) prima e dopo entrambi i trattamenti (Tabella 1). Gli aumenti della frequenza cardiaca durante la CPT non erano statisticamente significativi dai valori di riposo.

Tabella 1

parametri Emodinamici a riposo e durante il CPT prima e dopo placebo e L-citrullina trattamento

Tabella 1

parametri Emodinamici a riposo e durante il CPT prima e dopo placebo e L-citrullina trattamento

Orale Supplementazione di L-citrullina

Dei 18 soggetti al basale, 17 hanno completato i due trattamenti. Un soggetto abbandonato a causa della mancanza di interesse. Non ci sono stati cambiamenti significativi in tutti i parametri emodinamici a riposo e negli indicatori di riflessione delle onde durante la CPT dopo i trattamenti (Tabella 1). C’è stata una significativa (P < 0,05) interazione trattamento-tempo per SBP brachiale, SBP aortica e PP aortico, ma non per PP brachiale (Tabella 1). Durante CPT, L-citrullina significativamente (P < 0.05) diminuzione della SBP brachiale (-6 ± 11mmHg), della SBP aortica (-4 ± 10mmHg) e della PP aortica (-3 ± 6mmHg) da 0 a 4 settimane rispetto al placebo (SBP brachiale (3 ± 10mmHg), SBP aortica (4 ± 9mmHg) e PP aortica (1 ± 5mmHg), P = NS) (Figura 3). C’era una correlazione significativa e inversa (r = -0.40, P < 0.05) tra i cambiamenti nella SBP aortica e Tr durante il CPT dopo la supplementazione di L-citrullina.

Variazioni di (a) pressione arteriosa sistolica brachiale (BSBP); (b) pressione del polso brachiale (BPP); (c) pressione arteriosa sistolica aortica (ASBP); (d) pressione del polso aortico (APP) dal basale a 4 settimane durante il test della pressione a freddo (CPT). * P < 0,05 vs. placebo. I valori sono mezzi ± s.e. m.

Discussione

La nostra scoperta principale è stata che 4 settimane di supplementazione orale di L-citrullina hanno attenuato l’aumento di SBP brachiale, SBP aortica e PP aortico durante la stimolazione simpatica indotta da CPT nei giovani uomini. Coerentemente con studi precedenti, il CPT ha determinato un aumento significativo della riflessione delle onde, come valutato dall’aumento dell’AIx e dalla riduzione del Tr. Queste risposte arteriose sono state mostrate durante la stimolazione simpatica indotta dal freddo tramite CPT17 e l’esposizione a tutto il corpo.25 La vasocostrizione mediata dalla simpatica induce un ritorno più rapido dell’onda riflessa dalla periferia all’aorta e la sua fusione con l’onda in avanti durante la sistole tardiva porta ad un aumento della SBP aortica e di conseguenza in PP e AIx.23,26 Oltre all’aumento della riflessione delle onde,17 un concomitante aumento della SV può aver contribuito alla risposta di SBP e PP in questo studio. Inoltre, l’aumento di DBP è stato attribuito alla vasocostrizione delle arterie principalmente periferiche, 27 che porta ad una diminuzione della distensibilità arteriosa.28

Poiché la ridotta disponibilità di L-arginina può contribuire ad un alto BP,1-3 abbiamo valutato l’effetto della L-arginina-ossido nitrico precursore L-citrullina sull’emodinamica aortica. È stato dimostrato che la maggior parte della L-citrullina assorbita dall’intestino viene convertita in L-arginina,29,30 diminuendo così la BP periferica negli esseri umani1 e rats8,9 con alto rischio cardiovascolare a causa di una migliore funzione endoteliale. Tuttavia, L-arginina orale non ha alcun effetto apparente sulla BP a riposo e sulla capacità vasodilatatoria nei giovani uomini sani.5 Coerentemente con questa osservazione, la supplementazione di L-citrullina non è riuscita a influenzare la BP a riposo e la riflessione delle onde a causa di una normale funzione arteriosa nella nostra popolazione.

Il risultato principale di questo studio è stato che il trattamento orale con L-citrullina ha attenuato l’aumento di SBP brachiale, SBP aortica e PP aortico durante il CPT. In questo studio, valutiamo l’effetto del trattamento sulle risposte vascolari a CPT dopo almeno 10h dell’ultima dose di L-citrullina. Abbiamo dimostrato che il cambiamento in brachiale (-5,8 mmHg) e SBP aortica (-3.6mmHg) le risposte al CPT dal basale a 4 settimane sono state maggiori con la supplementazione di L-citrullina rispetto al placebo. West et al.3 ha riportato una riduzione significativa della risposta SBP brachiale (-3,7 mmHg) alla CPT che è stata attribuita a riduzioni della gittata cardiaca. Poiché la L-citrullina non ha diminuito la frequenza cardiaca e la SV in questo studio, l’effetto sulla SBP molto probabilmente è risultato da una diminuzione della riflessione delle onde. Nonostante nessun effetto apparente su AIx e Tr dopo L-citrullina, la diminuzione della SBP aortica durante la CPT era inversamente correlata (r = -0,40, P < 0.05) con l’aumento del tempo di riflessione dell’onda ma non con AIx. Allo stesso modo, durante l’iperattività simpatica indotta dallo stress ortostatico, l’infusione di L-arginina provoca una diminuzione della SBP aortica a causa dell’aumento del tempo di riflessione dell’onda.31 Poiché una riduzione di SV non si verifica in concomitanza con l’aumento del tempo di riflessione dell’onda, l’AIx potrebbe non cambiare.31 Quindi una riflessione d’onda più lenta dalle arterie periferiche all’aorta porta ad una riduzione della SBP aortica.32

In questo studio, la L-citrullina ha ridotto la PP aortica, ma non ha avuto alcun effetto apparente sulla risposta PP brachiale alla CPT. Questo risultato conferma l’idea che la riduzione della SBP aortica e della PP con alcuni farmaci antipertensivi sia sottostimata o non rilevata dalla PA brachiale.23,33 I nostri risultati hanno mostrato che la DBP brachiale e aortica non è cambiata alla fine dello studio, suggerendo che la vasocostrizione mediata dal simpatico delle arterie periferiche durante CPT27 non è modificata dalla L-citrullina. Poiché la PP è influenzata più dalla SBP che dalla DBP, la diminuzione della risposta PP aortica alla CPT può essere attribuita principalmente a una SBP aortica attenuata.

I potenziali limiti di questo studio includono una piccola dimensione del campione e la mancanza di misurazioni della L-arginina plasmatica e della funzione endoteliale. Potrebbe essere che il nostro studio non è stato alimentato per rilevare cambiamenti significativi nella riflessione delle onde. Non possiamo fornire un meccanismo per spiegare i nostri risultati senza L-arginina e misure di funzione endoteliale. Tuttavia, questo studio ha dimostrato che il dosaggio giornaliero di 6g di L-citrullina orale ha ridotto le risposte SBP e PP aortiche a CPT – due principali predittori di malattie cardiovascolari.11,12 Ancora più importante, in contrasto con studi precedenti che hanno valutato l’effetto della L-arginina sulla PA brachiale tra 1 e 2h dopo l’ultima dose,3,5 l’effetto della L-citrullina sulla PA brachiale e aortica è stato osservato diverse ore dopo l’ultima dose in questo studio.

In conclusione, abbiamo scoperto che una supplementazione orale di L-citrullina di 4 settimane attenuava le risposte SBP brachiale, SBP aortica e PP aortica al CPT. L’aumento del tempo di riflessione dell’onda aortica contribuisce alla ridotta risposta SBP aortica al CPT, che di conseguenza contribuisce alla riduzione del PP aortico.

Disclosure

Gli autori non hanno dichiarato alcun conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Questo studio è stato sostenuto dal College of Human Sciences Research Award e dal Bess Ward Honors Thesis Award. Siamo grati a NOW foods per aver fornito gli integratori.