Oral l-citrullintillskott dämpar Blodtryckssvaret på Kallpressortest hos unga män

Abstrakt

Oralt L-arginin, kväveoxidprekursorn, kan minska vilande blodtryck (BP) via förbättrad kväveoxidproduktion hos patienter med kardiovaskulära riskfaktorer.1-3 hos friska individer har oral L-arginin associerats med minskning4 eller ingen förändring5 i vilande brachial BP. Det har föreslagits att en ökad arginasaktivitet gör kronisk oral L-arginintillskott något ineffektivt.6 omvänt ger oral L-citrullin större plasma-l-argininnivåer på grund av en effektiv omvandling av L-citrullin till L-arginin.7 nya data har visat att oral L-citrullinbehandling minskade perifert BP genom att förbättra aortaavslappning hos råttor.8,9

även om förhöjt brachialpulstryck (PP) är associerat med ökad kardiovaskulär dödlighet,kan 10 aorta systolisk BP (SBP) och PP vara bättre prediktorer för kardiovaskulär risk än brachial BP.11,12 eftersom vasoaktiva läkemedel kan påverka aorta BP mer än brachial BP,har 13,14 aorta BP-mätningar föreslagits som behandlingsmål.11,15

sympatisk medierad vasokonstriktion inducerad av cold pressor test (CPT) leder till akuta ökningar av perifer (brachial och digital) BP, aorta BP och vågreflektion hos friska försökspersoner utan att öka hjärtfrekvensen.16,17 CPT har använts för att utvärdera effekten av lifestyle3,18 och farmakologiska interventioner19 på BP och vaskulär reaktivitet. Dessutom befanns Oralt L-arginintillskott effektivt för att minska brachial BP-svaret på CPT hos män med hyperkolesterolemi.3 således kan CPT vara ett lämpligt verktyg för att utvärdera effekten av oral L-citrullin på BP och aortahemodynamik. Därför var syftet med studien att testa hypotesen att oral l-citrullintillskott skulle minska brachial BP, aorta BP och vågreflektionssvar på CPT.

Metoder

Ämnen. Studiepopulationen inkluderade 17 friska unga (22 1 år) män. Försökspersonerna var normotensiva (SBP <140mmhg och diastoliskt BP (DBP) <90mmHg), fria från kardiovaskulära och metaboliska/endokrina sjukdomar som utvärderats av hälsohistoria och rökte inte eller tog mediciner eller näringstillskott. Denna studie godkändes av institutional review board of Florida State University. Alla ämnen gav skriftligt samtycke före datainsamling.

studiedesign. Vi använde en randomiserad, dubbelblind, två-period, crossover design (Figur 1). Vid det första besöket fick försökspersonerna en bekantskap med testerna efter den första screeningprocessen. Alla tester utfördes på morgonen med försökspersonerna som satt i ett tyst temperaturstyrt rum (23 kcal C) efter minst 3 timmar snabbt och undviker koffeinhaltiga drycker, alkohol och intensiv träning i minst 24 timmar före testning. Efter elektrokardiogram och BP-instrumentering vilade deltagarna i minst 20 minuter före datainsamling. Brachial BP, elektrokardiogram och aorta hemodynamiska åtgärder samlades före (vila) och under andra minuten av CPT. CPT utfördes genom nedsänkning av den högra foten upp till fotleden i kallt vatten (4 msk C) under 2 min. Ämnen uppmuntrades att upprätthålla en konstant hastighet och andningsdjup under hela experimentet, men andningen var inte tempo.

studiedesign. CPT, kallt pressortest.

efter baslinjemätningar var försökspersonerna slumpmässigt (1:1) tilldelas för att få oral L-citrullin (3-g dos två gånger dagligen) eller placebo (maltodextrin) i 4 veckor åtskilda av en 2-veckors tvättperiod. Detta recept på oral L-citrullin har visat sig vara effektivt för att öka plasmanivåerna av L-arginin.7 dessutom minskar oral L-arginin vid denna dos och varaktighet SBP1 i vila och under CPT3 hos individer med hög kardiovaskulär risk. Kapslar innehållande L-citrullin och placebo tillhandahölls av NOW Foods (Bloomingdale, IL). CPT utfördes vid samma tidpunkt på dagen (8–12h) för varje patient för att minska möjliga dagliga variationer i BP i början och slutet av varje behandling. Den sista dosen av L-citrullin eller placebo konsumerades natten före CPT i slutet av varje behandling.

antropometri. Höjden mättes med en stadiometer till närmaste 0,5 cm och kroppsvikt mättes med en seca-skala (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) till närmaste 0,1 kg. Kroppsmassindex beräknades som kg / m2.

hemodynamik. Kontinuerligt elektrokardiogram och digitala BP-inspelningar erhölls från en bipolär bly samplad av ett datainsamlingssystem (Biopac, Santa Barbara, CA) respektive en Finometeranordning (TNO Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Nederländerna). Hjärtfrekvensen bedömdes från elektrokardiogrammet och slagvolymen (SV) från BP-vågformen erhållen från Finometern genom att använda modellflödesmetoden.20

Pulsvågsanalys. Efter 10 min sittande vila registrerades brachial BP med hjälp av en automatiserad oscillometrisk enhet (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). Brachial SBP och DBP användes för att kalibrera radiella vågformer, vilka erhölls från en 10-s-epok med användning av en high-fidelity tonometer (SPT-301b; Millar Instruments, Houston, TX). PP var skillnaden mellan SBP och DBP. Aorta BP vågformer härleddes med användning av en generaliserad validerad överföringsfunktion (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australien).21,22 aorta BP-vågen (Figur 2) består av en framåtvåg orsakad av SV-utstötning och en reflekterad våg som återgår till aortan från perifera platser.23 Förstärkningstryck definierades som skillnaden mellan den andra och första systoliska topparna. Augmentation index (AIx) definierades som augmentationstrycket uttryckt som en procentandel av aorta PP. Transittiden för den reflekterade vågen (Tr) indikerar framvågens returresa till de perifera reflekterande platserna och tillbaka till aortan.23 AIx och Tr har använts som markörer för vågreflektion och aortastyvhet.24 i analysen användes medelvärdet av två mätningar av brachial BP och högkvalitativ (operatörsindex 80% i 80%) aortahemodynamik. I vårt laboratorium är intraklasskorrelationskoefficienterna för aorta SBP och aorta PP under CPT, beräknade på två separata dagar, 0,94 respektive 0,95.

Aortapulsvågform. AIx, augmentation index; AP, augmentation tryck; DBP, diastoliskt blodtryck; P1, första systoliska topp; PP, pulstryck; SBP, systoliskt blodtryck; Tr, tidsfördröjning av reflekterad våg.

statistisk analys. Effekterna av L-citrullin och placebo utvärderades genom en 2-2-analys av varians med upprepade åtgärder i vila och cpt (behandling (placebo vs. L-citrulline) av 2-cpt (baslinje vs. 4 veckor)). När variansanalys gav en signifikant interaktion mellan behandling och tid användes t-test för post hoc-jämförelser. Pearsons korrelationskoefficient användes för att undersöka samband mellan förändringar i variabler. Värdena visas som medel för S.e.m. statistisk signifikans sattes till p < 0,05. Statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS, version 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

resultat

höjd, vikt och kroppsmassindex var 1,80 0,01 m, 82,8 1,4 kg och 25,7 0,5 kg/m2.

akuta svar på CPT

under CPT var det signifikanta ökningar av brachial SBP (P < 0, 01), brachial DBP (P < 0, 001), brachial PP (P < 0, 05), aorta SBP (P < 0, 001), aorta DBP (P < 0, 001), aorta pp (p < 0,05), Aix (p < 0.01) och SV (P < 0,01) samt en minskning av Tr (P < 0,001) före och efter båda behandlingarna (Tabell 1). Ökningarna i hjärtfrekvens under CPT var inte statistiskt signifikanta från vilovärden.

Tabell 1

hemodynamiska parametrar i vila och under CPT före och efter placebo och L-citrullinbehandling

Tabell 1

hemodynamiska parametrar i vila och under CPT före och efter placebo och L-citrullinbehandling

Oral L-citrullintillskott

av de 18 patienterna vid baslinjen slutförde 17 de två behandlingarna. Ett ämne hoppade av på grund av bristande intresse. Det fanns inga signifikanta förändringar i alla vilande hemodynamiska parametrar och i vågreflektionsindikatorer under CPT efter behandlingarna (Tabell 1). Det fanns en signifikant (P < 0,05) behandling-för-tid-interaktion för brachial SBP, aorta SBP och aorta PP, men inte för brachial PP (Tabell 1). Under CPT, L-citrullin signifikant (P < 0.05) minskade plexus SBP (-6 ± 11mmHg), aorta SBP (-4 ± 10mmHg), och aorta PP (-3 ± 6mmHg) från 0 till 4 veckor jämfört med placebo (plexus SBP (3 ± 10mmHg), aorta SBP (4 ± 9mmHg), och aorta PP (1 ± 5mmHg), P = NS) (Figur 3). Det fanns en signifikant och omvänd korrelation (r = -0,40, P < 0,05) mellan förändringar i aorta SBP och Tr under CPT efter l-citrullintillskott.

förändringar i (A) brachialt systoliskt blodtryck (BSBP); (b) brachialpulstryck (BPP); (c)aorta systoliskt blodtryck (ASBP); (d) aortapulstryck (APP) från baslinjen till 4 veckor under kallpressortest (CPT). * P < 0, 05 jämfört med placebo. Värden är medel för att använda S.e.m.

diskussion

vårt huvudsakliga resultat var att 4 veckors oral l-citrullintillskott dämpade ökningen av brachial SBP, aorta SBP och aorta PP under sympatisk stimulering inducerad av CPT hos unga män. I överensstämmelse med tidigare studier resulterade CPT i en signifikant ökning av vågreflektion, bedömd av ökad AIx och minskad Tr. Dessa arteriella svar Har visats under kallinducerad sympatisk stimulering via CPT17 och exponering för hela kroppen.25 sympatisk-medierad vasokonstriktion inducerar en snabbare återgång av den reflekterade vågen från periferin till aortan och dess fusion med den främre vågen under sen systole leder till en ökning av aorta SBP och följaktligen i PP och AIx.23,26 förutom ökningen av vågreflektion Kan 17 en samtidig ökning av SV ha bidragit till SBP-och PP-svaret i denna studie. Dessutom har ökningen av DBP tillskrivits vasokonstriktion av primärt perifera artärer, 27 vilket leder till en minskning av arteriell distensibilitet.28

eftersom minskad l-arginintillgänglighet kan bidra till högt BP,utvärderade vi 1-3 effekten av L-arginin-kväveoxidprekursorn L-citrullin på aortahemodynamik. Det har visats att det mesta av L-citrullin som absorberas från tarmen omvandlas till L-arginin,29,30 och därigenom minskar perifert BP hos människor1 och rats8,9 med hög kardiovaskulär risk på grund av förbättrad endotelfunktion. Oral L-arginin har emellertid ingen uppenbar effekt på vilande BP och vasodilatorisk kapacitet hos unga friska män.5 i överensstämmelse med denna observation misslyckades l-citrullintillskott att påverka vilande BP och vågreflektion på grund av en normal arteriell funktion i vår befolkning.

huvudfyndet i denna studie var att oral L-citrullinbehandling dämpade ökningen av brachial SBP, aorta SBP och aorta PP under CPT. I denna studie utvärderar vi behandlingseffekten på vaskulära svar på CPT efter minst 10 timmar av den sista dosen av L-citrullin. Vi har visat att förändringen i brachial (-5,8 mmHg) och aorta SBP (-3.6mmhg) svar på CPT från baslinjen till 4 veckor var större med L-citrullintillskott jämfört med placebo. West et al.3 rapporterade en signifikant minskning av brachial SBP (-3,7 mmHg) svar på CPT som tillskrevs minskningar av hjärtutgången. Eftersom L-citrullin inte minskade hjärtfrekvensen och SV i denna studie berodde effekten på SBP troligen på minskad vågreflektion. Trots ingen uppenbar effekt på AIx och Tr efter L-citrullin var minskningen av aorta SBP under CPT omvänt korrelerad (r = -0, 40, P < 0.05) med ökningen i vågreflektionstid men inte med AIx. På liknande sätt, under sympatisk överaktivitet inducerad av ortostatisk stress, resulterar infusionen av L-arginin i minskad aorta SBP på grund av ökad vågreflektionstid.31 eftersom en minskning av SV inte sker samtidigt med ökningen av vågreflektionstiden kan AIx inte ändras.31 således leder en långsammare vågreflektion från perifera artärer till aorta till en minskning av aorta SBP.32

i denna studie minskade L-citrullin aorta PP, men hade ingen uppenbar effekt på brachial PP-svar på CPT. Detta resultat bekräftar uppfattningen att minskningen av aorta SBP och PP med vissa antihypertensiva läkemedel underskattas eller inte detekteras av brachial BP.23,33 våra resultat visade att brachial och aorta DBP inte förändrades i slutet av studien, vilket tyder på att sympatisk medierad vasokonstriktion av perifera artärer under CPT27 inte modifieras av L-citrullin. Eftersom PP påverkas mer av SBP än av DBP, kan minskningen av aorta PP-svaret på CPT huvudsakligen hänföras till en försvagad aorta SBP.

potentiella begränsningar av denna studie inkluderar en liten provstorlek och bristen på mätningar av plasma L-arginin och endotelfunktion. Det kan vara så att vår studie inte drivs för att upptäcka signifikanta förändringar i vågreflektion. Vi kan inte tillhandahålla en mekanism för att förklara våra resultat utan L-arginin och endotelfunktionsmått. Ändå visade denna studie att 6g daglig dos av oral L-citrullin minskade aorta SBP och PP svar på CPT—två stora prediktorer för hjärt-kärlsjukdom.11,12 ännu viktigare,i motsats till tidigare studier som har utvärderat effekten av L-arginin på brachial BP mellan 1 och 2h efter den sista dosen,3, 5 effekten av L-citrullin på brachial och aorta BP observerades flera timmar efter den sista dosen i denna studie.

Sammanfattningsvis fann vi att en 4-veckors oral l-citrullintillskott dämpade brachial SBP, aorta SBP och aorta PP-svar på CPT. Ökad aortavågsreflektionstid bidrar till det reducerade aorta SBP-svaret på CPT, vilket följaktligen bidrar till minskningen av aorta PP.

avslöjande

författarna förklarade ingen intressekonflikt.

bekräftelser

denna studie stöddes av College of Human Sciences Research Award och Bess Ward Honors Thesis Award. Vi är tacksamma för NOW foods för att tillhandahålla kosttillskott.