Orale L-Citrullin-Supplementierung dämpft die Blutdruckreaktion auf den Kaltpressortest bei jungen Männern

Zusammenfassung

Orales L-Arginin, der Stickstoffmonoxid-Vorläufer, kann den Ruheblutdruck (BP) durch eine verbesserte Stickoxidproduktion bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren senken.1-3 Bei gesunden Personen wurde orales L-Arginin mit einer Abnahme in Verbindung gebracht4 oder keine Änderung5 im ruhenden brachialen Blutdruck. Es wurde vermutet, dass eine erhöhte Arginaseaktivität eine chronische orale L-Arginin-Supplementierung etwas unwirksam macht.6 Umgekehrt liefert orales L-Citrullin aufgrund einer effizienten Umwandlung von L-Citrullin in L-Arginin höhere Plasma-L-Argininspiegel.7 Neuere Daten haben gezeigt, dass die orale L-Citrullin-Behandlung den peripheren Blutdruck durch Verbesserung der Aortenrelaxation bei Ratten reduzierte.8,9

Obwohl ein erhöhter brachialer Pulsdruck (PP) mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist, können 10 Aorta systolischer Blutdruck (SBP) und PP bessere Prädiktoren für das kardiovaskuläre Risiko sein als brachialer Blutdruck.11,12 Da vasoaktive Arzneimittel den Aorten-BP stärker beeinflussen können als den brachialen BP,13,14 Aorten-BP-Messungen wurden als Behandlungsziel vorgeschlagen.11,15

Die durch den Cold Pressor Test (CPT) induzierte sympathikusvermittelte Vasokonstriktion führt bei gesunden Probanden zu einem akuten Anstieg des peripheren (brachialen und digitalen) Blutdrucks, des Aorten-Blutdrucks und der Wellenreflexion, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.16,17 Der CPT wurde verwendet, um die Wirksamkeit des Lebensstils zu bewerten3,18 und pharmakologische Interventionen19 auf BP und vaskuläre Reaktivität. Darüber hinaus erwies sich eine orale L-Arginin-Supplementierung als wirksam bei der Verringerung der brachialen BP-Reaktion auf CPT bei Männern mit Hypercholesterinämie.3 Somit kann das CPT ein geeignetes Instrument sein, um die Wirkung von oralem L-Citrullin auf den Blutdruck und die Aortenhämodynamik zu bewerten. Daher bestand der Zweck der Studie darin, die Hypothese zu testen, dass eine orale L-Citrullin-Supplementierung den brachialen BP, den Aorten-BP und die Wellenreflexionsreaktionen auf CPT reduzieren würde.

Methoden

Themen. Die Studienpopulation umfasste 17 gesunde junge (22 ± 1 Jahre) Männer. Die Probanden waren normotensiv (SBP < 140 mmHg und diastolischer Blutdruck (DBP) < 90 mmHg), frei von kardiovaskulären und metabolischen / endokrinen Erkrankungen, wie anhand der Krankengeschichte bewertet, und rauchten nicht oder nahmen keine Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel ein. Diese Studie wurde vom Institutional Review Board der Florida State University genehmigt. Alle Probanden gaben vor der Datenerhebung ihre schriftliche Zustimmung.

Studiendesign. Wir verwendeten ein randomisiertes, doppelblindes Crossover-Design mit zwei Perioden (Abbildung 1). Beim ersten Besuch erhielten die Probanden nach dem ersten Screening-Prozess eine Einarbeitung in die Tests. Alle Tests wurden am Morgen durchgeführt, wobei die Probanden nach mindestens 3 Stunden Fasten in einem ruhigen, temperaturkontrollierten Raum (23 ° C) saßen und koffeinhaltige Getränke, Alkohol und intensives Training für mindestens 24 Stunden vor dem Test vermieden. Nach dem Elektrokardiogramm und der BP-Instrumentierung ruhten sich die Teilnehmer vor der Datenerfassung mindestens 20 Minuten aus. Brachialer Blutdruck, Elektrokardiogramm und aortenhämodynamische Messungen wurden vor (Ruhe) und während der zweiten Minute der CPT gesammelt. Die CPT wurde durch Eintauchen des rechten Fußes bis zum Knöchel in kaltes Wasser (4 ° C) während 2min durchgeführt. Die Probanden wurden ermutigt, während des gesamten Experiments eine konstante Atemfrequenz und -tiefe beizubehalten, die Atmung wurde jedoch nicht beschleunigt.

Studiendesign. CPT, kalter Pressortest.

Nach Baseline-Messungen wurden die Probanden zufällig (1:1) zugewiesen, um orales L-Citrullin (3-g-Dosis zweimal täglich) oder Placebo (Maltodextrin) für 4 Wochen zu erhalten, getrennt durch eine 2-wöchige Auswaschperiode. Diese Verschreibung von oralem L-Citrullin hat sich als wirksam erwiesen, um die Plasmaspiegel von L-Arginin zu erhöhen.7 Darüber hinaus reduziert orales L-Arginin in dieser Dosis und Dauer SBP1 in Ruhe und während CPT3 bei Personen mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Kapseln mit L-Citrullin und Placebo wurden von NOW Foods (Bloomingdale, IL) zur Verfügung gestellt. Die CPT wurde zur gleichen Tageszeit (8–12h) für jedes Subjekt durchgeführt, um mögliche tägliche Schwankungen des Blutdrucks zu Beginn und am Ende jeder Behandlung zu reduzieren. Die letzte Dosis L-Citrullin oder Placebo wurde in der Nacht vor dem CPT am Ende jeder Behandlung eingenommen.

Anthropometrie. Die Körpergröße wurde mit einem Stadiometer auf 0,5 cm und das Körpergewicht mit einer Seca-Skala (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) auf 0,1 kg gemessen. Der Body-Mass-Index wurde als kg / m2 berechnet.

Hämodynamik. Kontinuierliche Elektrokardiogramm- und digitale BP-Aufzeichnungen wurden von einer bipolaren Leitung erhalten, die von einem Datenerfassungssystem (Biopac, Santa Barbara, CA) bzw. einem Finometer-Gerät (TNO Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Niederlande) abgetastet wurde. Die Herzfrequenz wurde anhand des Elektrokardiogramms und des Schlagvolumens (SV) anhand der vom Finometer erhaltenen BP-Wellenform unter Verwendung der Modellflussmethode bewertet.20

Pulswellenanalyse. Nach 10 Minuten sitzender Ruhe wurde der brachiale Blutdruck mit einem automatisierten oszillometrischen Gerät aufgezeichnet (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). Brachiales SBP und DBP wurden verwendet, um radiale Wellenformen zu kalibrieren, die aus einer 10-s-Epoche unter Verwendung eines High-Fidelity-Tonometers (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX) erhalten wurden. PP war der Unterschied zwischen SBP und DBP. Aorten-BP-Wellenformen wurden unter Verwendung einer generalisierten validierten Transferfunktion abgeleitet (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australien).21,22 Die Aorten-BP-Welle (Abbildung 2) besteht aus einer Vorwärtswelle, die durch SV-Auswurf verursacht wird, und einer reflektierten Welle, die von peripheren Stellen zur Aorta zurückkehrt.23 Der Augmentationsdruck wurde als Differenz zwischen dem zweiten und dem ersten systolischen Peak definiert. Der Augmentationsindex (AIx) wurde definiert als der Augmentationsdruck, ausgedrückt als Prozentsatz der Aortendichte. Die Laufzeit der reflektierten Welle (Tr) gibt die Hin- und Rückfahrt der Vorwärtswelle zu den peripheren reflektierenden Stellen und zurück zur Aorta an.23 AIx und Tr wurden als Marker für Wellenreflexion und Aortensteifigkeit verwendet.24 Der Durchschnitt von zwei Messungen des brachialen BP und der Aortenhämodynamik von hoher Qualität (Operatorindex ≥80%) wurde in der Analyse verwendet. In unserem Labor betragen die Intraklassenkorrelationskoeffizienten für Aorten-SBP und Aorten-PP während der CPT, berechnet an zwei getrennten Tagen, 0,94 bzw. 0,95.

Aortenpulswellenform. AIx, augmentation index; AP, augmentation druck; DBP, diastolischen blutdruck; P1, erste systolischen peak; PP, puls druck; SBP, systolischen blutdruck; Tr, zeit verzögerung von reflektiert welle.

Statistische Analyse. Die Wirkungen von L-Citrullin und Placebo wurden durch eine 2 × 2-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen in Ruhe und CPT (Behandlung (Placebo vs. L-Citrullin) × Zeit (Baseline vs. 4 Wochen)). Wenn die Varianzanalyse eine signifikante Interaktion zwischen Behandlung und Zeit ergab, wurden t-Tests für Post-hoc-Vergleiche verwendet. Pearsons Korrelationskoeffizient wurde verwendet, um Assoziationen zwischen Änderungen von Variablen zu untersuchen. Die Werte werden als Mittelwert ± s.e.m. Die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 eingestellt. Statistische Analysen wurden mit SPSS, Version 15.0 (SPSS, Chicago, IL) durchgeführt.

Ergebnisse

Größe, Gewicht und Body-Mass-Index betrugen 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg bzw. 25,7 ± 0,5 kg/m2.

Akute Reaktionen auf CPT

Während der CPT gab es signifikante Erhöhungen des brachialen SBP (P < 0,01), des brachialen DBP (P < 0,001), des brachialen PP (P < 0,05), des Aorten-SBP (P < 0,001), des Aorten-DBP (P < 0,001), Aorten-PP (P < 0,05), AIx (P < 0.01) und SV (P < 0,01) sowie eine Abnahme der Tr (P < 0,001) vor und nach beiden Behandlungen (Tabelle 1). Der Anstieg der Herzfrequenz während der CPT war im Vergleich zu den Ruhewerten statistisch nicht signifikant.

Tabelle 1

Hämodynamische Parameter in Ruhe und während der CPT vor und nach der Behandlung mit Placebo und L-Citrullin

Tabelle 1

Hämodynamische Parameter in Ruhe und während der CPT vor und nach der Behandlung mit Placebo und L-Citrullin

Mündlich L-Citrullin-Supplementierung

Von den 18 Probanden zu Studienbeginn beendeten 17 die beiden Behandlungen. Ein Thema brach wegen mangelnden Interesses ab. Es gab keine signifikanten Veränderungen aller hämodynamischen Ruheparameter und der Wellenreflexionsindikatoren während der CPT nach den Behandlungen (Tabelle 1). Es gab eine signifikante (P < 0,05) Treatment-by-Time-Interaktion für Brachial-SBP, Aorten-SBP und Aorten-PP, jedoch nicht für Brachial-PP (Tabelle 1). Während CPT, L-Citrullin signifikant (P < 0.05) verringerte Brachial-SBP (-6 ± 11 mmHg), Aorten-SBP (-4 ± 10 mmHg) und Aorten-PP (-3 ± 6 mmHg) von 0 bis 4 Wochen im Vergleich zu Placebo (Brachial-SBP (3 ± 10 mmHg), Aorten-SBP (4 ± 9 mmHg) und Aorten-PP (1 ± 5 mmHg), P = NS) (Abbildung 3). Es gab eine signifikante und inverse Korrelation (r = -0,40, P < 0,05) zwischen Veränderungen der Aorten-SBP und Tr während der CPT nach L-Citrullin-Supplementierung.

Änderungen des (a) systolischen Brachialblutdrucks (BSBP); (b) brachialer Pulsdruck (BPP); (c) systolischer Aortenblutdruck (ASBP); (d) Aortenpulsdruck (APP) vom Ausgangswert bis zu 4 Wochen während des Kaltpressortests (CPT). *P < 0,05 vs. Placebo. Werte sind Mittelwerte ± s.e.m.

Diskussion

Unser Hauptergebnis war, dass eine 4-wöchige orale L-Citrullin-Supplementierung den Anstieg des brachialen SBP, des Aorten-SBP und des Aorten-PP während der durch CPT induzierten sympathischen Stimulation bei jungen Männern abschwächte. In Übereinstimmung mit früheren Studien führte CPT zu einem signifikanten Anstieg der Wellenreflexion, wie durch erhöhte AIx und reduzierte Tr bewertet. Diese arteriellen Reaktionen wurden während der kälteinduzierten sympathischen Stimulation über CPT17 und Ganzkörperexposition gezeigt.25 Sympathisch vermittelte Vasokonstriktion induziert eine schnellere Rückkehr der reflektierten Welle von der Peripherie zur Aorta und ihre Fusion mit der Vorwärtswelle während der späten Systole führt zu einem Anstieg des Aorten-SBP und folglich von PP und AIx.23,26 Neben der Zunahme der Wellenreflexion17 könnte ein gleichzeitiger Anstieg des SV zur SBP- und PP-Reaktion in dieser Studie beigetragen haben. Darüber hinaus wurde der Anstieg des DBP auf eine Vasokonstriktion primär peripherer Arterien zurückgeführt,27 was zu einer Abnahme der arteriellen Dehnbarkeit führt.28

Da eine verminderte Verfügbarkeit von L-Arginin zu einem hohen Blutdruck beitragen kann,1-3 Wir untersuchten die Wirkung des L-Arginin-Stickoxid-Vorläufers L-Citrullin auf die Aortenhämodynamik. Es wurde gezeigt, dass der größte Teil des aus dem Darm absorbierten L-Citrullins in L-Arginin umgewandelt wird,29,30 wodurch der periphere Blutdruck bei Menschen1 und Ratten8,9 mit hohem kardiovaskulären Risiko aufgrund verbesserter Endothelfunktion verringert wird. Orales L-Arginin hat jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf den Blutdruck und die vasodilatatorische Kapazität bei jungen gesunden Männern.5 In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung konnte die L-Citrullin-Supplementierung den ruhenden Blutdruck und die Wellenreflexion aufgrund einer normalen arteriellen Funktion in unserer Bevölkerung nicht beeinflussen.

Das Hauptergebnis dieser Studie war, dass die orale L-Citrullin-Behandlung den Anstieg des brachialen SBP, des Aorten-SBP und des Aorten-PP während des CPT abschwächte. In dieser Studie bewerten wir den Behandlungseffekt auf vaskuläre Reaktionen auf CPT nach mindestens 10 Stunden der letzten Dosis von L-Citrullin. Wir haben gezeigt, dass die Veränderung der brachialen (-5,8 mmHg) und Aorten-SBP (-3.6 mmHg) Das Ansprechen auf CPT von Baseline bis 4 Wochen war mit L-Citrullin-Supplementierung im Vergleich zu Placebo größer. In: West et al.3 berichteten über eine signifikante Reduktion der brachialen SBP (-3,7 mmHg) -Reaktion auf CPT, die auf eine Verringerung des Herzzeitvolumens zurückzuführen war. Da L-Citrullin in dieser Studie die Herzfrequenz und den SV nicht senkte, resultierte der Effekt auf SBP höchstwahrscheinlich aus einer verminderten Wellenreflexion. Trotz keiner offensichtlichen Wirkung auf AIx und Tr nach L-Citrullin war die Abnahme des Aorten-SBP während der CPT umgekehrt korreliert (r = -0,40, P < 0.05) mit der Zunahme der Wellenreflexionszeit, aber nicht mit AIx. In ähnlicher Weise führt die Infusion von L-Arginin bei sympathischer Überaktivität, die durch orthostatischen Stress induziert wird, zu einem verringerten Aorten-SBP aufgrund einer erhöhten Wellenreflexionszeit.31 Da eine Verringerung von SV nicht gleichzeitig mit der Zunahme der Wellenreflexionszeit auftritt, kann sich die AIx nicht ändern.31 Somit führt eine langsamere Wellenreflexion von peripheren Arterien zur Aorta zu einer Verringerung des Aorten-SBP.32

In dieser Studie reduzierte L-Citrullin die Aorten-PP, hatte jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf die brachiale PP-Reaktion auf CPT. Dieses Ergebnis bestätigt die Vorstellung, dass die Reduktion von Aorten-SBP und PP mit einigen blutdrucksenkenden Medikamenten durch brachialen BP unterschätzt oder nicht nachgewiesen wird.23,33 Unsere Ergebnisse zeigten, dass sich der brachiale und aortale DBP am Ende der Studie nicht änderten, was darauf hindeutet, dass die sympathisch vermittelte Vasokonstriktion der peripheren Arterien während der CPT27 nicht durch L-Citrullin verändert wird. Da PP stärker von SBP als von DBP beeinflusst wird, kann die Abnahme der Aorten-PP-Reaktion auf CPT hauptsächlich auf ein abgeschwächtes Aorten-SBP zurückgeführt werden.

Mögliche Einschränkungen dieser Studie sind eine kleine Stichprobengröße und das Fehlen von Messungen von Plasma-L-Arginin und Endothelfunktion. Es könnte sein, dass unsere Studie nicht in der Lage war, signifikante Veränderungen in der Wellenreflexion zu erkennen. Wir können keinen Mechanismus zur Erklärung unserer Ergebnisse ohne L-Arginin- und Endothelfunktionsmaßnahmen bereitstellen. Dennoch zeigte diese Studie, dass eine tägliche Dosis von 6 g oralem L-Citrullin die SBP— und PP-Reaktionen der Aorta auf CPT reduzierte – zwei wichtige Prädiktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.11,12 Noch wichtiger ist, dass im Gegensatz zu früheren Studien, in denen die Wirkung von L-Arginin auf den brachialen Blutdruck zwischen 1 und 2 Stunden nach der letzten Dosis untersucht wurde,3,5 Die Wirkung von L-Citrullin auf den brachialen und aortalen Blutdruck wurde in dieser Studie mehrere Stunden nach der letzten Dosis beobachtet.

Zusammenfassend stellten wir fest, dass eine 4-wöchige orale L-Citrullin-Supplementierung die brachialen SBP-, Aorten-SBP- und Aorten-PP-Reaktionen auf CPT abschwächte. Eine erhöhte Aortenwellenreflexionszeit trägt zur verringerten Aorten-SBP-Reaktion auf CPT bei, was folglich zur Verringerung der Aorten-PP beiträgt.

Offenlegung

Die Autoren erklärten keinen Interessenkonflikt.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom College of Human Sciences Research Award und dem Bess Ward Honors Thesis Award unterstützt. Wir sind NOW Foods für die Bereitstellung der Ergänzungen dankbar.