La Suplementación Oral con L-Citrulina Atenúa la Respuesta de la Presión Arterial a la Prueba de Presión Arterial Fría en Hombres jóvenes

Resumen

La L-arginina oral, el precursor del óxido nítrico, puede reducir la presión arterial en reposo (PA) a través de una mejor producción de óxido nítrico en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.1-3 En individuos sanos, la L-arginina oral se ha asociado con decremente4 o sin cambio5 en la PA braquial en reposo. Se ha sugerido que un aumento de la actividad de la arginasa hace que la suplementación oral crónica de L-arginina sea algo ineficaz.6 Por el contrario, la L-citrulina oral proporciona mayores niveles plasmáticos de L-arginina debido a una conversión eficiente de L-citrulina a L-arginina.7 Datos recientes han demostrado que el tratamiento oral con L-citrulina redujo la presión arterial periférica al mejorar la relajación aórtica en ratas.8,9

Aunque la presión del pulso braquial elevada (PP) se asocia con un aumento de la mortalidad cardiovascular,la PA sistólica aórtica (PAS) y la PP pueden ser mejores predictores de riesgo cardiovascular que la PA braquial.11,12 Dado que los fármacos vasoactivos pueden afectar la PA aórtica más que la PA braquial13,14,se han propuesto mediciones de la PA aórtica como objetivo del tratamiento.11,15

La vasoconstricción mediada por simpático inducida por la prueba de presión fría (CPT) conduce a aumentos agudos de la presión arterial periférica (braquial y digital), la presión arterial aórtica y la reflexión de ondas en sujetos sanos sin aumentar la frecuencia cardíaca.16,17 El CPT se ha utilizado para evaluar la eficacia del estilo de vida3, 18 y de las intervenciones farmacológicas19 sobre la PA y la reactividad vascular. Además, la suplementación oral de L-arginina se encontró eficaz en la reducción de la respuesta de la PA braquial a la CPT en hombres con hipercolesterolemia.3 Por lo tanto, el CPT puede ser una herramienta adecuada para evaluar el efecto de la L-citrulina oral sobre la PA y la hemodinámica aórtica. Por lo tanto, el propósito del estudio fue probar la hipótesis de que la suplementación oral con L-citrulina reduciría la PA braquial, la PA aórtica y las respuestas de reflexión de ondas a la CPT.

Métodos

Sujetos. La población del estudio incluyó 17 hombres jóvenes sanos (22 ± 1 años). Los sujetos eran normotensos (PAS < 140 mmHg y PA diastólica (PAD) < 90 mmHg), libres de enfermedades cardiovasculares y metabólicas/endocrinas evaluadas por antecedentes de salud y no fumaban ni tomaban medicamentos o suplementos nutricionales. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad Estatal de Florida. Todos los sujetos dieron su consentimiento por escrito antes de la recopilación de datos.

Diseño del estudio. Se utilizó un diseño cruzado aleatorizado, doble ciego, de dos períodos (Figura 1). En la primera visita, los sujetos recibieron una familiarización con las pruebas después del proceso de selección inicial. Todas las pruebas se realizaron por la mañana con los sujetos sentados en una habitación tranquila con temperatura controlada (23°C) después de al menos 3 horas de ayuno y evitando bebidas con cafeína, alcohol y ejercicio intenso durante al menos 24 horas antes de la prueba. Después del electrocardiograma y la instrumentación de la PA, los participantes descansaron por lo menos 20 minutos antes de la recolección de datos. Se recogieron medidas de PA braquial, electrocardiograma y hemodinámica aórtica antes (reposo) y durante el segundo minuto de la CPT. El CPT se realizó por inmersión del pie derecho hasta el tobillo en agua fría (4 ° C) durante 2min. Se animó a los sujetos a mantener una frecuencia y profundidad de respiración constantes durante todo el experimento, pero la respiración no se ajustaba al ritmo.

Diseño del estudio. CPT, prueba de presión en frío.

Después de las mediciones basales, los sujetos fueron aleatoriamente (1:1) asignado para recibir L-citrulina oral (dosis de 3 g dos veces al día) o placebo (maltodextrina) durante 4 semanas separadas por un período de lavado de 2 semanas. Esta prescripción de L-citrulina oral ha demostrado ser eficaz para aumentar los niveles plasmáticos de L-arginina.7 Además, la L-arginina oral a esta dosis y duración reduce la PAS1 en reposo y durante la CPT3 en individuos con alto riesgo cardiovascular. NOW Foods (Bloomingdale, IL) proporcionó cápsulas que contenían L-citrulina y placebo. La CPT se realizó a la misma hora del día (8–12h) para cada sujeto para reducir las posibles variaciones diurnas de la PA al principio y al final de cada tratamiento. La última dosis de L-citrulina o placebo se consumió la noche anterior al CPT al final de cada tratamiento.

Antropometría. La altura se midió con un estadiómetro a 0,5 cm más cercano y el peso corporal se midió con una escala seca (Sunbeam Products, Boca Raton, FL)a 0,1 kg. El índice de masa corporal se calculó en kg / m2.

Hemodinámica. Se obtuvieron electrocardiogramas continuos y registros digitales de presión arterial a partir de un cable bipolar muestreado mediante un sistema de adquisición de datos (Biopac, Santa Bárbara, California) y un dispositivo finómetro (TNO Biomedical Instrumentation, Ámsterdam, Países Bajos), respectivamente. La frecuencia cardíaca se evaluó a partir del electrocardiograma y el volumen de ictus (VS) a partir de la forma de onda de la PA obtenida del Finómetro mediante el método de flujo modelo.20

Análisis de ondas de pulso. Después de 10 minutos de descanso sentado, la presión arterial braquial se registró utilizando un dispositivo oscilométrico automático (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). La PAS braquial y la PAD se utilizaron para calibrar formas de onda radiales, que se obtuvieron a partir de una época de 10 s utilizando un tonómetro de alta fidelidad (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). La PP fue la diferencia entre PAS y PAD. Las formas de onda de la PA aórtica se obtuvieron mediante una función de transferencia validada generalizada (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australia).21,22 La onda PA aórtica (Figura 2) está compuesta por una onda hacia adelante, causada por la eyección del SV, y una onda reflejada que regresa a la aorta desde sitios periféricos.23 La presión de aumento se definió como la diferencia entre el segundo y el primer pico sistólico. El índice de aumento (AIx) se definió como la presión de aumento expresada como porcentaje del PP aórtico. El tiempo de tránsito de la onda reflejada (Tr) indica el viaje de ida y vuelta de la onda hacia adelante a los sitios reflectantes periféricos y de regreso a la aorta.23 Se han utilizado AIx y Tr como marcadores de reflexión de ondas y rigidez aórtica.24 En el análisis se utilizó el promedio de dos mediciones de PA braquial y hemodinámica aórtica de alta calidad (índice de operador ≥80%). En nuestro laboratorio, los coeficientes de correlación intraclase para la PAS aórtica y la PP aórtica durante la CPT, calculados en dos días separados, son de 0,94 y 0,95, respectivamente.

Forma de onda del pulso aórtico. AIx, el índice de aumento; AP, aumento de la presión; PAD, presión arterial diastólica; P1, primero sistólica pico; PP, presión de pulso; PAS, presión arterial sistólica; Tr, el tiempo de retardo de la onda reflejada.

el análisis Estadístico. Los efectos de la L-citrulina y el placebo se evaluaron mediante un análisis de varianza de 2 × 2 con medidas repetidas en reposo y CPT (tratamiento (placebo frente a L-citrulina) × tiempo (basal frente a 4 semanas)). Cuando el análisis de varianza produjo una interacción significativa tratamiento por tiempo, se utilizaron pruebas t para comparaciones post hoc. Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson para examinar las asociaciones entre los cambios en las variables. Los valores se muestran como medias ± s. e. m. La significancia estadística se fijó en P < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS, versión 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

Los resultados

La altura, el peso y el índice de masa corporal fueron de 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg y 25,7 ± 0,5 kg/m2, respectivamente.

Respuestas agudas a CPT

Durante CPT, hubo aumentos significativos en PAS braquial (P < 0,01), PAD braquial (P < 0,001), PP braquial (P < 0,05), PAS aórtica (P < 0,001), PAD aórtica (P < 0,001), PAD aórtica (P < 0,001), PP aórtico (P < 0,05), AIx (P < 0.01) y SV (P < 0,01), así como una disminución del Tr (P < 0,001) antes y después de ambos tratamientos (Tabla 1). Los aumentos de la frecuencia cardíaca durante la CPT no fueron estadísticamente significativos a partir de los valores de reposo.

Tabla 1

parámetros Hemodinámicos en reposo y durante el CPT antes y después del placebo y la L-citrulina tratamiento

Tabla 1

parámetros Hemodinámicos en reposo y durante el CPT antes y después del placebo y la L-citrulina tratamiento

Oral Suplementación con L-citrulina

De los 18 sujetos al inicio, 17 completaron los dos tratamientos. Un tema se retiró por falta de interés. No hubo cambios significativos en todos los parámetros hemodinámicos en reposo ni en los indicadores de reflexión de ondas durante la CPT después de los tratamientos (Tabla 1). Hubo una interacción significativa (P < 0,05) tratamiento por tiempo para la PAS braquial, la PAS aórtica y la PP aórtica, pero no para la PP braquial (Tabla 1). Durante la CPT, L-citrulina significativamente (P < 0.05) disminución de la PAS braquial (-6 ± 11 mmHg), la PAS aórtica (-4 ± 10 mmHg) y la PAS aórtica (-3 ± 6 mmHg) de 0 a 4 semanas en comparación con placebo (PAS braquial (3 ± 10 mmHg), PAS aórtica (4 ± 9 mmHg) y PP aórtica (1 ± 5 mmHg), P = NS) (Figura 3). Hubo una correlación significativa e inversa (r = -0,40, P < 0,05) entre los cambios en la PAS aórtica y el Tr durante la CPT después de la suplementación con L-citrulina.

Cambios en a) la presión arterial sistólica braquial (PSBB); b) la presión del pulso braquial (PPB); c) la presión arterial sistólica aórtica(PPBB); d) presión del pulso aórtico (APP) desde el inicio hasta las 4 semanas durante la prueba de presión en frío (CPT). * P < 0,05 frente a placebo. Los valores son medias ± s. e. m.

Discusión

Nuestro principal hallazgo fue que 4 semanas de suplementación oral con L-citrulina atenuaron el aumento de PAS braquial, PAS aórtica y PP aórtica durante la estimulación simpática inducida por CPT en hombres jóvenes. De acuerdo con estudios previos, la CPT resultó en un aumento significativo de la reflexión de las ondas, evaluado por el aumento del AIx y la reducción del Tr. Estas respuestas arteriales se han demostrado durante la estimulación simpática inducida por frío a través de CPT17 y la exposición de todo el cuerpo.25 La vasoconstricción mediada por simpático induce un retorno más rápido de la onda reflejada desde la periferia a la aorta y su fusión con la onda delantera durante la sístole tardía conduce a un aumento de la PAS aórtica y, en consecuencia, de la PP y la AIx.23,26 Además del aumento de la reflexión de las ondulaciones17,un aumento concomitante de la VS puede haber contribuido a la respuesta de la PAS y la PP en este estudio. Además, el aumento de la PAD se ha atribuido a la vasoconstricción de arterias principalmente periféricas27,lo que lleva a una disminución de la distensibilidad arterial.28

Dado que la disponibilidad reducida de L-arginina puede contribuir a una presión arterial elevada1-3,evaluamos el efecto del precursor de L-arginina-óxido nítrico L-citrulina en la hemodinámica aórtica. Se ha demostrado que la mayor parte de la L-citrulina absorbida del intestino se convierte en L-arginina29,30,disminuyendo así la presión arterial periférica en humanos1 y ratas8,9 con alto riesgo cardiovascular debido a la mejora de la función endotelial. Sin embargo, la L-arginina oral no tiene un efecto aparente sobre la PA en reposo y la capacidad vasodilatadora en hombres jóvenes sanos.5 De acuerdo con esta observación, la suplementación con L-citrulina no afectó la PA en reposo ni la reflexión de las ondas debido a una función arterial normal en nuestra población.

El principal hallazgo de este estudio fue que el tratamiento oral con L-citrulina atenuó el aumento de PAS braquial, PAS aórtica y PP aórtica durante la CPT. En este estudio, evaluamos el efecto del tratamiento en las respuestas vasculares a la CPT después de al menos 10 h de la última dosis de L-citrulina. Hemos demostrado que el cambio en la PAS braquial (-5,8 mmHg) y aórtica (-3.6 mmHg) las respuestas a la CPT desde el inicio hasta las 4 semanas fueron mayores con la suplementación con L-citrulina en comparación con el placebo. West et al.3 notificaron una reducción significativa de la respuesta de la PAS braquial (-3,7 mmHg) a la CPT que se atribuyó a reducciones del gasto cardíaco. Como la L-citrulina no disminuyó la frecuencia cardíaca y la VS en este estudio, el efecto sobre la PAS probablemente se debió a una disminución de la reflexión de las ondas. A pesar de que no hubo efecto aparente sobre AIx y Tr después de L-citrulina, la disminución de la PAS aórtica durante la CPT se correlacionó inversamente (r = -0,40, P < 0.05) con el aumento del tiempo de reflexión de la onda, pero no con AIx. De manera similar, durante la hiperactividad simpática inducida por estrés ortostático, la infusión de L-arginina resulta en una disminución de la PAS aórtica debido al aumento del tiempo de reflexión de las ondas.31 Debido a que una reducción en el SV no ocurre simultáneamente con el aumento en el tiempo de reflexión de la onda, el AIx puede no cambiar.31 Por lo tanto, una reflexión de onda más lenta de las arterias periféricas a la aorta conduce a una reducción de la PAS aórtica.32

En este estudio, la L-citrulina redujo la PP aórtica, pero no tuvo un efecto aparente en la respuesta de la PP braquial a la CPT. Este resultado confirma la noción de que la reducción de la PAS aórtica y la PP con algunos fármacos antihipertensivos es subestimada o no detectada por la PA braquial.23,33 Nuestros resultados mostraron que la PAD braquial y aórtica no cambió al final del estudio, lo que sugiere que la vasoconstricción mediada por simpático de las arterias periféricas durante la CPT27 no se modifica por la L-citrulina. Dado que la PP está más influenciada por la PAS que por la PAD, la disminución de la respuesta de la PP aórtica a la CPT puede atribuirse principalmente a una PAS aórtica atenuada.

Las limitaciones potenciales de este estudio incluyen un tamaño de muestra pequeño y la falta de mediciones de L-arginina plasmática y función endotelial. Podría ser que nuestro estudio no estuviera potenciado para detectar cambios significativos en la reflexión de las ondas. No podemos proporcionar un mecanismo para explicar nuestros resultados sin medidas de L-arginina y función endotelial. Sin embargo, este estudio demostró que la dosis diaria de 6 g de L-citrulina oral redujo las respuestas de la PAS aórtica y de la PP a la TPC, dos predictores principales de enfermedad cardiovascular.11,12 Más importante aún, en contraste con estudios previos que han evaluado el efecto de la L-arginina en la PA braquial entre 1 y 2 h después de la última dosis,3,5 el efecto de la L-citrulina en la PA braquial y aórtica se observó varias horas después de la última dosis en este estudio.

En conclusión, encontramos que una suplementación oral de L-citrulina de 4 semanas atenuó las respuestas de la PAS braquial, la PAS aórtica y la PP aórtica a la CPT. El aumento del tiempo de reflexión de la onda aórtica contribuye a la reducción de la respuesta de la PAS aórtica a la TPC, lo que en consecuencia contribuye a la reducción de la PP aórtica.

Divulgación

Los autores declararon no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por el Premio de Investigación de la Facultad de Ciencias Humanas y el Premio de Tesis con Honores de Bess Ward. Estamos agradecidos a NOW foods por proporcionar los suplementos.