経口L-シトルリン補充は、若い男性の低温昇圧試験に対する血圧応答を減衰させる

Abstract

一酸化窒素前駆体である経口L-アルギニンは、心血管危険因子を有する患者の一酸化窒素産生を改善することにより、安静時血圧（BP）を低下させる1-3健康な個人では、口頭Lアルギニンは休息の上腕BPのdecrease4かchange5と関連付けられませんでした。 増加されたアルギナーゼの活動が慢性の口頭Lアルギニンの補足を幾分非効果的にさせることが提案されました。6逆に、口頭LシトルリンはLアルギニンへのlシトルリンの有効な転換によるより大きい血しょうlアルギニンのレベルを提供します。7最近のデータは口頭Lシトルリンの処置がラットの大動脈の弛緩の改善によって周辺BPを減らしたことを示しました。8,9

上腕脈圧（PP）の上昇は心血管死亡率の増加と関連しているが、10大動脈収縮期BP（SBP）およびPPは上腕BPよりも心血管リスクの予測因子である可能性がある。11,12血管活性薬が上腕BPよりも大動脈BPに影響を与える可能性があるとして、13,14大動脈BP測定が治療標的として提案されている。11,15

冷昇圧試験（CPT）によって誘発される交感神経媒介血管収縮は、心拍数を増加させることなく、健常者における末梢（上腕およびデジタル）BP、大動脈BP、およ16,17CPTは、BPおよび血管反応性に対するlifestyle3、18および薬理学的介入19の有効性を評価するために使用されている。 さらに、経口L-アルギニン補給は、高コレステロール血症の男性におけるCPTに対する上腕BP応答を減少させるのに有効であることが判明した。したがって、CPTは、BPおよび大動脈血行動態に対する経口L-シトルリンの効果を評価するのに適したツールであり得る。 したがって、この研究の目的は、経口L-シトルリン補給が上腕BP、大動脈BP、およびCPTに対する波反射応答を減少させるという仮説をテストすることで

研究人口には、17人の健康な若い（22±1歳）男性が含まれていました。 被験者は正常血圧（SBP<140mmHgおよび拡張期BP（DBP）<90mmHg）であり、健康歴によって評価された心血管および代謝/内分泌疾患がなく、喫煙しなかったか、または薬 この研究は、フロリダ州立大学の機関審査委員会によって承認されました。 すべての被験者は、データ収集の前に書面による同意を与えました。

ランダム化された二重盲検2周期のクロスオーバー計画を使用しました(図1)。 最初の訪問では、被験者は最初のスクリーニングプロセスの後にテストに精通していました。 すべての試験は午前中に行われ、被験者は静かな温度制御された部屋（23℃）に座って、少なくとも3時間の高速で、カフェイン入りの飲み物、アルコール、およ 心電図とBP計測の後、参加者はデータ収集の前に少なくとも20分間休んだ。 上腕血圧、心電図、および大動脈血行力学的測定は、（休息）前およびCPTの第二分の間に収集されました。 CPTは、右足を足首まで冷水（4℃）に2分間浸漬することによって行われた。 被験者は実験を通して一定の呼吸速度と深さを維持するように奨励されましたが、呼吸はペースされませんでした。

CPTの冷たい昇圧テスト。

ベースライン測定後、被験者はランダムに（1:1）経口L-シトルリン（3-g用量一日二回）またはプラセボ（マルトデキストリン）を4週間受け取るために割り当てられ、2週間のウォッシュアウト期間で分離された。 経口L-シトルリンのこの処方は、L-アルギニンの血漿レベルを増加させるために有効であることが示されている。7さらに、この線量および持続期間の口頭Lアルギニンは高い心血管の危険の個人の残りでそしてCPT3の間にSBP1を減らします。 Ｌ−シトルリンおよびプラセボを含有するカプセルは、ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ，ＩＬ）によって提供された。 CPTは、各治療の開始および終了時にBPの可能性のある日内変動を減少させるために、各被験者について一日の同じ時間（8–12h）に実施された。 L-シトルリンまたはプラセボの最後の用量は、各治療の終わりにCPTの前の夜に消費された。

身長は、最も近い0.5cmまでのスタジアムメーターを使用して測定し、体重は、最も近い0.1kgまでのsecaスケール（Sunbeam Products、Boca Raton、FL）を使用して測定した。 体格指数はkg/m2として計算した。

血行動態。 連続心電図およびデジタルＢＰ記録は、それぞれ、データ収集システム（Ｂｉｏｐａｃ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒｂａ，Ｃ Ａ）およびフィノメーター装置（ＴＮＯ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によってサンプリングされたバイポーラ鉛か モデルフロー法を用いて，フィノメータから得られたＢＰ波形から心電図およびストローク体積（Ｓ Ｖ）から心拍数を評価した。20

脈波解析。 着座安静の１ ０分後、上腕ＢＰを、自動オシロメトリック装置（ＨＥＭ−７ ０ ５ＣＰ；Ｏｍｒｏｎ Ｈ Ｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈ Ｉｌｌ，ＩＬ）を使用して記録した。 上腕ＳＢＰおよびＤＢＰを使用して、高忠実度眼圧計（ＳＰＴ−３ ０ １Ｂ；Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔ Ｘ）を使用して１ ０−ｓエポックから得られた半径方向波形を較正した。 ＰＰはＳＢＰとＤＢＰの差であった。 大動脈ＢＰ波形を、一般化検証伝達関数（Ｓｐｈｙｇｍｏｃｏｒ；Ａｔｃｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｙｄｎｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて導出した。21,22大動脈BP波（図2）は、SV排出によって引き起こされる前方波と、末梢部位から大動脈に戻る反射波で構成されています。23増強圧力は、第二および第一の収縮期ピークの差として定義された。 増大指数（Ａｉｘ）は、大動脈ＰＰの割合として表される増大圧力として定義された。 反射波の通過時間（Ｔ ｒ）は、前方波の周辺反射部位への往復移動および大動脈への往復移動を示す。23AIxおよびTrは、波反射および大動脈剛性のマーカーとして使用されている。24上腕血圧と高品質（オペレータ指数≥80％）大動脈血行動態の二つの測定の平均は、分析に使用されました。 私たちの研究室では、二つの別々の日に計算されたCPT中の大動脈SBPと大動脈PPのクラス内相関係数は、それぞれ0.94と0.95です。

AIxの増加の索引;APの増加圧力;DBPのdiastolic血圧;P1の最初シストリックピーク;PPの脈圧;SBPのシストリック血圧;Trの反射波の時間遅延。

統計分析。 L-シトルリンおよびプラセボの効果は、安静時およびCPT（治療（プラセボ対L-シトルリン）×時間（ベースライン対4週間））で反復測定を伴う2×2分散分析によ 分散分析が有意な治療時間別相互作用を生じた場合、ｔ検定を事後比較のために使用した。 ピアソンの相関係数は、変数の変化の間の関連性を調べるために使用されました。 統計的有意性は、P<0.05に設定した。 ０（ＳＰＳＳ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用して、統計分析を行った。

結果

身長、体重、体格指数はそれぞれ1.80±0.01m、82.8±1.4kg、25.7±0.5kg/m2であった。

Cptに対する急性反応

CPTの間に、上腕SBP（P<0.01）、上腕DBP（p<0.001）、上腕PP（p<0.05）、大動脈SBP（p<0.001）、大動脈DBP（p<0.001）が有意に増加した。0.001）、大動脈ｐｐ（ｐ＜5664＞0.05）、ａｉｘ（ｐ＜5664＞0。０ １）、およびＳＶ（Ｐ＜５ ６ ６ ４＞０． ＣＰＴ中の心拍数の増加は安静時の値から統計的に有意ではなかった。

表1

プラセボおよびL-シトルリン治療前後の安静時およびCPT中の血行力学的パラメータ

表1

プラセボおよびL-シトルリン治療前後の安静時およびCPT中の血行力学的パラメータ

オーラル L-シトルリン補充

ベースラインで18人の被験者のうち、17人が二つの治療を完了した。 一つの主題は、興味の欠如のために中退しました。 治療後のCPT中のすべての安静時血行力学的パラメータおよび波反射指標に有意な変化はなかった（表1）。 上腕SBP、大動脈SBP、および大動脈PPについては有意な（P<0.05）治療時間別相互作用があったが、上腕PPについては有意ではなかった（表1）。 CPT中、l-シトルリンは有意に（P<0。05）は、プラセボ（上腕SBP（3±10mmHg）、大動脈SBP（4±9mmHg）、および大動脈PP（1±5mmHg）、P=NS）と比較して、上腕SBP（-6±11mmHg）、大動脈SBP（-4±10mmHg）、および大動脈PP（-3±6mmHg）を0〜4 L-シトルリン補充後のCPT中に大動脈SBPとTrの変化の間に有意かつ逆相関（r=-0.40、P<0.05）があった。

(a)上腕収縮期血圧(BSBP);(b)上腕脈圧(BPP);(c)大動脈収縮期血圧(ASBP)の変化; （ｄ）冷たい昇圧試験（ＣＰＴ）中のベースラインから４週間までの大動脈脈圧（ＡＰＰ）。 *P<0.05対プラセボ。 値は平均±s.e.mです.

ディスカッション

私たちの主な発見は、経口L-シトルリン補給の4週間は、若い男性のCPTによって誘導された交感神経刺激中に上腕SBP、大動脈SBP、およ 以前の研究と一致して、ＣＰＴは、ａｉｘの増加およびＴｒの減少によって評価されるように、波反射の有意な増加をもたらした。 これらの動脈応答は、CPT17および全身暴露を介して冷誘導交感神経刺激中に示されている。25交感神経媒介性血管収縮は、末梢から大動脈への反射波のより速い復帰を誘導し、後期収縮期中の前方波との融合は、大動脈SBPの増加をもたらし、その結果、PPおよびAIxの増加をもたらす。23,26波反射の増加に加えて、17SVの付随する増加は、この研究におけるSBPおよびPP応答に貢献している可能性があります。 さらに、ＤＢＰの増加は、主に末梢動脈の血管収縮に起因しており、これは動脈拡張性の低下をもたらす27。28

l-アルギニンの可用性の低下は、高いBPに貢献することができるように、1-3我々は、大動脈血行動態にL-アルギニン-一酸化窒素前駆体L-シトルリン 腸から吸収されたL-シトルリンのほとんどがL-アルギニンに変換されることが示されています,29,30それによって改善された内皮機能に起因する高 しかし、経口L-アルギニンは、若い健康な男性の安静時BPおよび血管拡張能力に明らかな影響を及ぼさない。5この観察と一致して、Lシトルリンの補足は私達の人口の正常な幹線機能のためにBPおよび波の反射を休ませることに影響を与えませんでした。

この研究の主な知見は、経口L-シトルリン治療がCPT中の上腕SBP、大動脈SBP、および大動脈PPの増加を減少させたことであった。 本研究では、L-シトルリンの最後の用量の少なくとも10h後CPTへの血管応答に対する治療効果を評価します。 我々は、上腕（-5.8mmHg）と大動脈SBP（-3の変化が示されています。6mmhg）ベースラインから4週間までのCPTに対する応答は、プラセボと比較してL-シトルリン補給で大きかった。 Westら。3は、心拍出量の減少に起因するcptに対する上腕SBP（-3.7mmHg）応答の有意な減少を報告した。 Ｌ-シトルリンは心拍数およびＳＶを減少させなかったので，ＳＢＰに対する効果は波反射の減少に起因する可能性が最も高かった。 L-シトルリン後のAIxおよびTrに明らかな効果はないにもかかわらず、CPT中の大動脈SBPの減少は逆相関していた（r=-0.40、P<0。05）波の反射時間の増加に伴い、AIxではなく。 同様に、起立性ストレスによって誘発される交感神経過活動の間に、L-アルギニンの注入は、波反射時間の増加による大動脈SBPの減少をもたらす。ＳＶの減少は、波反射時間の増加と同時には起こらないので、Ａｉｘは変化しないことがある。したがって、末梢動脈から大動脈へのより遅い波反射は、大動脈ＳＢＰの減少をもたらす。32

本研究では、l-シトルリンは大動脈PPを減少させたが、CPTに対する上腕PP応答には明らかな効果はなかった。 この結果は、いくつかの降圧薬による大動脈ＳＢＰおよびＰＰの減少が上腕ＢＰによって過小評価されるか、または検出されないという概念を確認する。23,33我々の結果は、CPT27中に末梢動脈の交感神経媒介血管収縮がL-シトルリンによって変更されていないことを示唆し、上腕および大動脈DBPは、研究の終 ＰＰはＤＢＰよりもＳＢＰによってより多く影響されるので、ＣＰＴに対する大動脈ＰＰ応答の減少は、主に弱毒化された大動脈ＳＢＰに起因する可能性がある。

この研究の潜在的な制限には、サンプルサイズが小さいこと、および血漿L-アルギニンおよび内皮機能の測定の欠如が含まれる。 私たちの研究は、波の反射の有意な変化を検出するために動力を与えられていない可能性があります。 Ｌ-アルギニンと内皮機能測定なしでは結果を説明するメカニズムを提供することはできない。 それにもかかわらず、この研究では、経口L-シトルリンの6gの毎日の投与量は、心血管疾患のCPT—二つの主要な予測因子に対する大動脈SBPとPP応答を減11,12さらに重要なのは、最後の投与後1と2hの間の上腕BPに対するL-アルギニンの効果を評価した以前の研究とは対照的に、3,5l-シトルリンの上腕および大動脈BPに対する効果は、この研究の最後の投与の数時間後に観察された。

結論として、我々は4週間の経口L-シトルリン補給がcptに対する上腕SBP、大動脈SBP、および大動脈PP応答を減衰させることを見出した。 大動脈波反射時間の増加は、ＣＰＴに対する大動脈ＳＢＰ応答の減少に寄与し、その結果、大動脈ＰＰの減少に寄与する。

開示

著者らは利益相反を宣言しなかった。

謝辞

この研究は、人間科学大学研究賞とベス-ウォード名誉論文賞によって支援されました。 私達は補足を提供するためのNOW foodsに感謝しています。