Orale L-Citrulline Suppletie Verzwakt bloeddruk Reactie op de Cold Pressor Test bij Jonge Mannen

Abstracte

Oraal L-arginine, de voorloper van stikstofmonoxide, kan de bloeddruk in rust (BP) verlagen door een verbeterde productie van stikstofmonoxide bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren.1-3 bij gezonde personen is oraal L-arginine in verband gebracht met een afname van 4 of geen verandering5 in de brachiale BP in rust. Er is gesuggereerd dat een verhoogde activiteit van arginase chronische orale L-arginine suppletie enigszins ineffectief maakt.6 omgekeerd levert orale L-citrulline hogere plasma L-arginine niveaus als gevolg van een efficiënte omzetting van L-citrulline in L-arginine.Recente gegevens hebben aangetoond dat orale behandeling met L-citrulline de perifere BP verminderde door de aortaontspanning bij ratten te verbeteren.8,9

hoewel verhoogde brachiale pulsdruk (PP) geassocieerd is met verhoogde cardiovasculaire mortaliteit,kunnen 10 systolische BP (SBP) en PP betere voorspellers zijn van cardiovasculair risico dan BP brachiale.Aangezien vasoactieve geneesmiddelen meer invloed kunnen hebben op de bloeddruk van de aorta dan op de BP van de brachiale,zijn 13,14 metingen van de bloeddruk van de aorta voorgesteld als het doel van de behandeling.11,15

sympathische-gemedieerde vasoconstrictie geïnduceerd door de koude pressor test (CPT) leidt tot acute verhogingen van perifere (brachiale en digitale) BP, aorta BP en golfreflectie bij gezonde proefpersonen zonder verhoging van de hartslag.De CPT is gebruikt om de werkzaamheid van lifestyle3,18 en farmacologische interventies19 op BP en vasculaire reactiviteit te evalueren. Bovendien werd orale L-arginine suppletie effectief bevonden in het verminderen van de brachiale BP respons op CPT bij mannen met hypercholesterolemie.3 Zo kan de CPT een geschikt hulpmiddel zijn om het effect van orale L-citrulline op BP en aorta hemodynamica te evalueren. Daarom was het doel van de studie om de hypothese te testen dat orale L-citrulline suppletie brachiale BP, aorta BP en golfreflectierespons op CPT zou verminderen.

Methoden

Proefpersonen. De onderzoekspopulatie omvatte 17 gezonde jonge (22 ± 1 jaar) mannen. De proefpersonen waren normotensief (SBP <140 mmHg en diastolische BP (DBP) <90 mmHg), vrij van cardiovasculaire en metabole/endocriene ziekten zoals beoordeeld op basis van de gezondheidsgeschiedenis en rookten niet of gebruikten geen medicijnen of voedingssupplementen. Deze studie werd goedgekeurd door de institutional review board van de Florida State University. Alle proefpersonen gaven schriftelijke toestemming voordat de gegevens werden verzameld.

studieopzet. We gebruikten een gerandomiseerd, dubbelblind, twee-periode, crossover ontwerp (figuur 1). Bij het eerste bezoek kregen de proefpersonen na het eerste screeningproces een kennismaking met de tests. Alle tests werden ‘ s ochtends uitgevoerd met de proefpersonen in een rustige temperatuur gecontroleerde kamer (23°C) na ten minste 3 uur vasten en het vermijden van cafeïnehoudende dranken, alcohol en intensieve lichaamsbeweging gedurende ten minste 24 uur voor het testen. Na elektrocardiogram en BP-instrumentatie rustten de deelnemers ten minste 20 minuten voordat de gegevens werden verzameld. Brachiale BP, elektrocardiogram en aorta hemodynamische metingen werden verzameld voor (rust) en tijdens de tweede minuut van CPT. De CPT werd uitgevoerd door de onderdompeling van de rechtervoet tot aan de enkel in koud water (4°C) gedurende 2 minuten. Proefpersonen werden aangemoedigd om een constante snelheid en diepte van de ademhaling te handhaven gedurende het experiment, maar de ademhaling werd niet versneld.

studieopzet. CPT, koude pressor test.

na baseline metingen werden de proefpersonen willekeurig (1:1) toegewezen aan orale L-citrulline (3-G dosis tweemaal daags) of placebo (maltodextrine) gedurende 4 weken gescheiden door een 2-weken wash-out periode. Dit voorschrift van oraal L-citrulline heeft aangetoond effectief te zijn om de plasmaspiegels van L-arginine te verhogen.Bovendien vermindert oraal L-arginine bij deze dosis en duur SBP1 in rust en tijdens CPT3 bij personen met een hoog cardiovasculair risico. Capsules met L-citrulline en placebo werden geleverd door NOW Foods (Bloomingdale, IL). De CPT werd voor elke patiënt op hetzelfde tijdstip van de dag (8-12 uur) uitgevoerd om mogelijke dagelijkse variaties in de bloeddruk aan het begin en het einde van elke behandeling te verminderen. De laatste dosis L-citrulline of placebo werd de nacht voor de CPT aan het einde van elke behandeling ingenomen.

antropometrie. De hoogte werd gemeten met een stadiometer tot op de dichtstbijzijnde 0,5 cm en het lichaamsgewicht werd gemeten met een Seca-schaal (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) tot op de dichtstbijzijnde 0,1 kg. Body mass index werd berekend als kg / m2.

hemodynamica. Continue elektrocardiogram-en digitale BP-opnamen werden verkregen van een bipolair lood, bemonsterd door een data-acquisitiesysteem (Biopac, Santa Barbara, CA) en een Finometer (TNO Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Nederland), respectievelijk. De hartslag werd bepaald aan de hand van het elektrocardiogram en het slagvolume (SV) van de BP-golfvorm die met de Finometer werd verkregen door gebruik te maken van de modelstroommethode.20

Pulsgolfanalyse. Na 10 minuten zittende rust, werd de BP van de brachiale opgenomen met behulp van een geautomatiseerd oscillometrisch apparaat (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). Brachiale SBP en DBP werden gebruikt om radiale golfvormen te kalibreren, die werden verkregen uit een 10-s Tijdperk met behulp van een high-fidelity tonometer (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). PP was het verschil tussen SBP en DBP. Aorta BP-golfvormen werden afgeleid met behulp van een gegeneraliseerde gevalideerde transferfunctie (Sfygmocor; AtCor Medical, Sydney, Australië).21,22 de aorta BP Golf (Figuur 2) bestaat uit een voorwaartse Golf, veroorzaakt door SV ejection, en een gereflecteerde golf die terugkeert naar de aorta van perifere sites.Augmentatiedruk werd gedefinieerd als het verschil tussen de tweede en eerste systolische pieken. De augmentatie-index (Aix) werd gedefinieerd als de augmentatiedruk uitgedrukt als een percentage van de aorta PP. Transit time van de gereflecteerde golf (Tr) geeft de heen-en terugreis van de voorwaartse golf naar de perifere reflecterende sites en terug naar de aorta.23 AIx en Tr zijn gebruikt als markers van golfreflectie en aorta stijfheid.Het gemiddelde van twee metingen van brachiale BP en hoge kwaliteit (operator index ≥80%) aorta hemodynamica werd gebruikt in de analyse. In ons laboratorium zijn de intraclass correlatiecoëfficiënten voor Aorta SBP en aorta PP tijdens de CPT, berekend op twee afzonderlijke dagen, respectievelijk 0,94 en 0,95.

aorta-pulsgolf. AIx, augmentatie-index; AP, augmentatiedruk; DBP, diastolische bloeddruk; P1, eerste systolische piek; PP, pulsdruk; SBP, systolische bloeddruk; Tr, tijdsvertraging van gereflecteerde golf.

statistische analyse. De effecten van L-citrulline en placebo werden geëvalueerd door een 2 × 2-analyse van variantie met herhaalde metingen in rust en CPT (behandeling (placebo vs.L-citrulline) × tijd (baseline vs. 4 weken)). Wanneer variantieanalyse een significante behandelingsinteractie per tijd opleverde, werden t-tests gebruikt voor post hoc vergelijkingen. Pearson ‘ s correlatiecoëfficiënt werd gebruikt om verbanden tussen veranderingen in variabelen te onderzoeken. De waarden worden weergegeven als gemiddelden ± s.E. m.statistische significantie werd vastgesteld op P < 0,05. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

resultaten

lengte, gewicht en body mass index waren respectievelijk 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg en 25,7 ± 0,5 kg/m2.

Acute responsen op CPT

tijdens CPT waren er significante verhogingen in brachiale SBP (p < 0,01), brachiale DBP (p < 0,001), brachiale PP (p < 0,05), aortische SBP (p < 0,001), aortische DBP (p < 0,001), aortische PP (P < 0,05), AIx (p < 0.01), en SV (p < 0,01) evenals een afname in Tr (P < 0,001) voor en na beide behandelingen (Tabel 1). De verhogingen van de hartslag tijdens CPT waren niet statistisch significant uit rustwaarden.

Tabel 1

Hemodynamische parameters in rust en tijdens het CPT voor en na de placebo-en L-citrulline behandeling

Tabel 1

Hemodynamische parameters in rust en tijdens het CPT voor en na de placebo-en L-citrulline behandeling

Mondelinge L-citrulline-suppletie

van de 18 patiënten bij baseline voltooiden 17 de twee behandelingen. Eén onderwerp viel uit wegens gebrek aan interesse. Er waren geen significante veranderingen in alle hemodynamische parameters in rust en in golfreflectie-indicatoren tijdens CPT na de behandeling (Tabel 1). Er was een significante (p < 0,05) behandelingsinteractie per tijd voor brachiale SBP, aorta SBP en aorta PP, maar niet voor brachiale PP (Tabel 1). Tijdens CPT, L-citrulline significant (p < 0.05) verminderde brachiale SBP (-6 ± 11mmHg), aorta SBP (-4 ± 10mmHg) en aorta PP (-3 ± 6mmHg) van 0 tot 4 weken in vergelijking met placebo (brachiale SBP (3 ± 10mmHg), aorta SBP (4 ± 9mmHg) en aorta PP (1 ± 5mmHg), P = NS) (Figuur 3). Er was een significante en omgekeerde correlatie (r = -0,40, P < 0,05) tussen veranderingen in aorta SBP en Tr tijdens de CPT na L-citrulline suppletie.

veranderingen in a) systolische bloeddruk brachiale (BSBP); B) pulsdruk brachiale (BPP); c) systolische bloeddruk aorta (ASBP); d) aortapulsdruk (APP) vanaf baseline tot 4 weken tijdens koude pressor test (CPT). * P < 0,05 vs.placebo. Waarden zijn gemiddelden ± s. e. m.

discussie

onze belangrijkste bevinding was dat 4 weken orale L-citrulline suppletie de toename van brachiale SBP, aorta SBP en aorta PP verminderde tijdens sympathische stimulatie geïnduceerd door CPT bij jonge mannen. In overeenstemming met eerdere studies resulteerde CPT in een significante toename van golfreflectie, zoals beoordeeld door een toename van AIx en een afname van Tr. Deze arteriële responsen zijn aangetoond tijdens door de kou geïnduceerde sympathische stimulatie via CPT17 en blootstelling aan het hele lichaam.Sympathische-gemedieerde vasoconstrictie induceert een snellere terugkeer van de gereflecteerde golf van de periferie naar de aorta en de fusie met de voorwaartse golf tijdens late systole leidt tot een toename van de aorta SBP en bijgevolg in PP en AIx.Naast de toename van golfreflectie kan een gelijktijdige toename van SV hebben bijgedragen aan de SBP en PP respons in deze studie. Bovendien wordt de toename van DBP toegeschreven aan vasoconstrictie van voornamelijk perifere arteriën27,wat leidt tot een afname van arteriële distensibiliteit.28

aangezien de verminderde beschikbaarheid van L-arginine kan bijdragen aan een hoge BP, hebben we het effect van de L-arginine-stikstofmonoxide precursor L-citrulline op de aorta hemodynamica geëvalueerd. Het is aangetoond dat het grootste deel van de L-citrulline geabsorbeerd uit de darm wordt omgezet in L-arginine,29,30 waardoor de perifere BP in mensen1 en rats8,9 met een hoog cardiovasculair risico als gevolg van een verbeterde endotheliale functie. Echter, orale L-arginine heeft geen duidelijk effect op rust BP en vaatverwijdende capaciteit bij jonge gezonde mannen.5 in overeenstemming met deze observatie, faalde L-citrulline suppletie in rust BP en golf reflectie te beïnvloeden vanwege een normale arteriële functie in onze populatie.

de belangrijkste bevinding van deze studie was dat orale behandeling met L-citrulline de toename van brachiale SBP, aorta SBP en aorta PP tijdens de CPT verminderde. In deze studie evalueren we het behandelingseffect op vasculaire reacties op CPT na minstens 10 uur van de laatste dosis L-citrulline. We hebben aangetoond dat de verandering in brachiale (-5,8 mmHg) en aorta SBP (-3.6mmhg) respons op CPT vanaf baseline tot 4 weken was groter met L-citrulline suppletie vergeleken met placebo. West et al.3 rapporteerde een significante afname van de brachiale SBP (-3,7 mmHg) respons op CPT die werd toegeschreven aan afname van het hartminuutvolume. Aangezien L-citrulline de hartslag en SV in deze studie niet verlaagde, was het effect op de SBP hoogstwaarschijnlijk het gevolg van verminderde golfreflectie. Ondanks geen duidelijk effect op AIx en Tr na L-citrulline, was de afname in aorta SBP tijdens CPT omgekeerd gecorreleerd (r = -0,40, P < 0.05) met de toename van de golfreflectietijd, maar niet met AIx. Evenzo, tijdens sympathische overactiviteit veroorzaakt door orthostatische stress, resulteert de infusie van L-arginine in een verminderde aorta SBP als gevolg van een verhoogde golfreflectietijd.Omdat een vermindering van SV niet gelijktijdig optreedt met de toename van de golfreflectietijd, kan de AIx niet veranderen.31 zo leidt een langzamere golfreflectie van perifere slagaders aan de aorta tot een vermindering van aorta SBP.32

in deze studie verminderde L-citrulline aorta PP, maar had geen duidelijk effect op de brachiale PP-respons op CPT. Dit resultaat bevestigt het idee dat de vermindering van aorta SBP en PP met sommige antihypertensiva wordt onderschat of niet wordt gedetecteerd door brachiale BP.Onze resultaten toonden aan dat brachiale en aorta DBP niet veranderden aan het einde van de studie, wat suggereert dat sympathische-gemedieerde vasoconstrictie van perifere slagaders tijdens CPT27 niet wordt gewijzigd door L-citrulline. Aangezien PP meer wordt beïnvloed door SBP dan door DBP, kan de afname van de aorta PP respons op CPT voornamelijk worden toegeschreven aan een verzwakte aorta SBP.

mogelijke beperkingen van deze studie omvatten een kleine steekproefgrootte en het ontbreken van metingen van plasma L-arginine en endotheliale functie. Het kan zijn dat onze studie niet in staat was om significante veranderingen in golfreflectie te detecteren. We kunnen geen mechanisme bieden om onze resultaten te verklaren zonder L-arginine en endothelial functie maatregelen. Niettemin toonde deze studie aan dat 6G dagelijkse dosering van orale L-citrulline verminderde aorta SBP en PP responsen op CPT—twee belangrijke voorspellers van hart-en vaatziekten.11,12 nog belangrijker, in tegenstelling tot eerdere studies die het effect van L-arginine op de BP van de brachiale tussen 1 en 2 uur na de laatste dosis hebben geëvalueerd,werd het effect van L-citrulline op de BP van de brachiale en aorta enkele uren na de laatste dosis in dit onderzoek waargenomen.

concluderend vonden we dat een 4 weken durende orale L-citrulline suppletie de brachiale SBP, aorta SBP en aorta PP responses op CPT verzwakte. Verhoogde aorta Golf reflectietijd draagt bij aan de verminderde aorta SBP respons op CPT, die bijgevolg bijdraagt aan de vermindering van aorta PP.

openbaarmaking

de auteurs verklaarden geen belangenconflict.

Dankbetuigingen

deze studie werd ondersteund door de College Of Human Sciences Research Award en de Bess Ward Honors Thesis Award. We zijn NOW foods dankbaar voor het verstrekken van de supplementen.