Nytte av nyretransplantasjon utover 70 år

Abstrakt

Bakgrunn. Nyretransplantasjon forbedrer generelt langsiktig overlevelse hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos pasienter over 70 år er det imidlertid kun begrensede data tilgjengelig som direkte sammenligner den potensielle overlevelsesgevinsten ved transplantasjon versus dialyse.

Metoder. Alle pasienter over 70 år som startet dialyse mellom 1990 og 2005 og ble venteliste for nyretransplantasjon ble inkludert i studien. De ble kategorisert i henhold til tidsperioder for inkludering(1990-99 vs 2000-05). Overlevelsesraten for totalt 286 dialysepasienter ble analysert med En Kaplan–Meier-modell, så vel som med en tidsavhengig Cox-modell. Sammenligninger ble gjort mellom de som fikk en transplantasjon og de som ikke gjorde det, og videre mellom de to tidsperiodene.

Resultater. Median alder ved inklusjon var 73,6 år (interkvartilt område 72,3-75,6). To hundre og trettitre pasienter (81%) fikk en nyretransplantasjon under oppfølging. Transplantatmottakere opplevde en økt dødelighet det første året etter transplantasjon sammenlignet med ventelistede pasienter. Pasienter som startet dialyse mellom 1990 og 1999 hadde ingen signifikant langsiktig nytte av transplantasjon; HR for død 1,01 (0,58-1,75). Derimot var det en betydelig langsiktig fordel med transplantasjon blant de som startet dialyse etter 2000; HR for død 0,40 (0,19-0,83), P = 0,014.

Konklusjoner. Overlevelse etter nyretransplantasjon hos pasienter over 70 år har bedret seg det siste tiåret og gir en overlevelsesfordel over dialysebehandling. Vår erfaring støtter bruk av nyretransplantasjon i denne aldersgruppen dersom økt tidlig postoperativ risiko aksepteres. Denne transplantasjonspolitikken kan bli utfordret av prioriterte årsaker.

Innledning

Eldre pasienter er den desidert raskest voksende befolkningen som krever renal replacement therapy (RRT) både i Europa og I USA . Pasienter over 65 år utgjør > 15% av de ventelistede pasientene I USA i 2009 sammenlignet med 7% i 1997 . Nyretransplantasjon er generelt ansett som behandling av valg både med hensyn til overlevelse, livskvalitet og kostnader . Hvis det lykkes, ser fordelene ved nyretransplantasjon ut til å være de samme for eldre som for unge mottakere, men data er begrenset for nyretransplanterte mottakere over 70 år.

de fleste rapporter som sammenligner overlevelse av nyretransplanterte og pasienter på dialyse er basert på registerdata fra flere sentre og har store begrensninger. Utvelgelses-og arbeidsprosedyren for transplantatmottakere varierer mellom sentre, og det samme gjelder valg av immunosuppressive protokoller og oppfølgingsprosedyrer. Dialysebehandling varierer også betydelig mellom sentre. Slike variasjoner kan ha betydelig innvirkning på pasientens overlevelse. Det er åpenbart uetisk å utføre en prospektiv, randomisert kontrollert studie som sammenligner dialyse og transplantasjon hos kvalifiserte potensielle transplantasjonsmottakere. Rikshospitalet er Det Eneste transplantasjonssenteret I Norge, med en omsetning på 4,8 millioner innbyggere. Alle transplantasjonskandidater må oppfylle de samme kriteriene for aksept, og mottakerne får en enhetlig behandling og oppfølging etter transplantasjon. I løpet av de siste 20 årene har et relativt stort antall pasienter over 70 år blitt transplantert på vårt senter . Hovedmålet med denne studien var å vurdere effekten av nyretransplantasjon versus fortsatt dialyse på dødelighet hos mottakere som startet dialysebehandling i en alder av 70 år eller mer og oppfylte kravene for å få nyreallograft. Et sekundært mål var å sammenligne utfallet etter transplantasjon relatert til ulike tidsperioder, noe som gjenspeiler ulike immunsuppressive protokoller som ble brukt i studieperioden.

Materialer og metoder

Studiedesign

Data fra alle pasienter i alderen 70 år og eldre, ikke tidligere transplanterte, som hadde startet dialyse fra 1990 gjennom hele 2005 og ble akseptert på ventelisten for transplantasjon, ble hentet fra Nyreregisteret. Overlevelsesanalyser ble utført ved å sammenligne de pasientene som var igjen på ventelisten med de som ble transplantert. For pasienter som ble transplantert, ble ytterligere data om komorbiditet ved transplantasjonstidspunktet, immunsuppressiv behandling og andre data knyttet til transplantasjonsprosedyren hentet fra sykehusjournalene og Nyreregisteret. Studiestart ble fastsatt ved ventelisting for avdød donortransplantasjon, ved aksept for levende donortransplantasjon eller ved start av dialyse (siste av disse). Alle pasientene ble fulgt til død eller studieslutt (1. Mai 2008).

Standard immunsuppressiv protokoll etter nyretransplantasjon ved vårt senter ble endret i løpet av studieperioden. I den første epoken (1990-99) fikk alle mottakere trippel immunosuppresjon med ciklosporin, azatioprin og steroider. Fra 2000 ble azatioprin (AZA) stoppet og intravenøs basiliksimab (2000) ble tilsatt. Fra 2001 fikk alle mottakere ciklosporin, steroider og mykofenolatmofetil (MMF). Derfor delte vi studiepopulasjonen i to grupper i henhold til året for dialysestart (1990-99 versus 2000-05). I Tillegg utførte Vi Kaplan-Meier overlevelsesanalyse hos de pasientene som til slutt fikk en transplantasjon, og sammenlignet pasienter transplantert mellom 1990 og 1999 med de som ble transplantert mellom 2000 og 2008.

dialysepasientene fikk enten hemodialyse eller peritonealdialyse eller en kombinasjon av disse, samtidig eller i rekkefølge. De aller fleste pasientene ble behandlet i hemodialyse, og vi har analysert peritonealdialyse og hemodialyse sammen som en gruppe i den statistiske analysen.

Statistikk

Tosidig uparret t-test Eller Mann-Whitney–test ble brukt som hensiktsmessig for å sammenligne grupper. Fishers eksakte test ble brukt til å analysere binære data. Overlevelsesdata ble vurdert Med Kaplan-Meier-metoden. Overlevelse i ventelistegruppen ble regnet fra start av dialyse eller tidspunkt for ventelisting (siste av disse) til død eller sensur på grunn av transplantasjon eller studieslutt (1.Mai 2008). Overlevelse i transplantasjonsgruppen ble regnet fra transplantasjonstidspunktet til død eller sensur på grunn av studieslutt (1. Mai 2008). Videre ble dataene analysert i en tidsavhengig Cox-modell, som sensurerte pasienter fra ventelistegruppen ved transplantasjonstidspunktet. I den tidsavhengige Cox-modellen ble ventelistegruppen valgt som indikator versus transplantasjonsgruppen. Logistisk regresjonsanalyse ble brukt til å identifisere risikofaktorer for akutte avstøtningsepisoder. Analysene ble gjennomført MED SPSS® 15.0.

Resultater

fra 1990 gjennom 2005 startet totalt 1979 pasienter i alderen 70 år eller mer RRT i Norge. Tre hundre og tjuefem pasienter (16%) ble akseptert på transplantasjons ventelisten. Trettiseks pasienter (11%) fikk en pre-emptively transplantasjon. De resterende 286 pasientene ble akseptert for transplantasjon og plassert på ventelisten. Median alder ved dialysestart var 73,1 år (interkvartilt område 71,4-74,7–. Median alder ved inklusjon var 73,6 år (72,3–75,6). To hundre og trettitre pasienter (81%) fikk en transplantasjon i observasjonsperioden. Trettisyv pasienter (16%) fikk en nyre fra en levende donor. Median alder ved transplantasjonstidspunktet var 74,3 år (interkvartilt område 73,1-76,4). Baseline data som sammenligner de pasientene som får en transplantasjon med de som ikke er presentert i Tabell 1. Baseline data som sammenligner de to tidsepoker er vist I Tabell 2. Ingen pasient ble tapt for oppfølging.

Overlevelse av pasienter plassert på ventelisten for transplantasjon

blant pasienter som forble på ventelisten for transplantasjon (n = 286) var median overlevelse fra venteliste for transplantasjon 3,4 (3,0–3,8) år sammenlignet med 4,8 (3,8–5,9) år i transplantasjonsgruppen (n = 233). Fem års overlevelse var 31% blant ventelistede pasienter og 49% hos transplantatmottakere (Figur 1). I den tidsavhengige Cox-modellen fant vi ingen signifikant forskjell mellom transplantasjons–og ventelistegruppene, selv om det var en trend mot en samlet redusert risiko for død for de som ble transplantert; hazard ratio (HR) 0,78, 95% konfidensintervall (KI) 0,52-1,18, P = 0,25 . Variablene identifisert som signifikante / nær signifikante risikofaktorer for akutte avstøtningsepisoder var immunsuppresjon med AZA versus MMF; odds ratio (OR) 2,79, 95% KI 1,56–5,38, P = 0,002, enhver hla-DR mismatch; ELLER 2,04, 95% KI 1,11–3,78, P = 0,023, donoralder over 60 år; ELLER 2,05, 95% KI 1,09-3.86, p = 0,025 og cytomegalovirus (CMV) positiv donor; ELLER 2,11, 95% KI 0,98-4,57, P = 0,058. Følgende andre variabler ble også testet i den multivariate logistiske regresjonsmodellen uten signifikant innvirkning: mottakeralder, levende versus avdød donor, positiv mottaker av panelreaktivt antistoff (PRA), ENHVER hla-a-mismatch, ENHVER hla-B-mismatch og kald iskemi tid.

Overlevelse etter transplantasjonsår/start av dialyse

ved kategorisering av studiepopulasjonen i to grupper etter tidspunkt for start av dialyse, var det ingen åpenbar fordel med transplantasjon i første era (1990-99, n = 173); HR 1,01 (0,58–1,75). Derimot var det en markert og signifikant fordel med transplantasjon blant de som startet dialyse mellom 2000 og 2005 (n = 113); HR 0,40 (0,19–0,83), P = 0,014. Sammenlignet med fortsatt dialysebehandling hadde transplantatmottakerne i begge epoker økt dødelighet de første 12 månedene etter transplantasjonen. Den påfølgende reduksjonen i dødelighet fører til en overlevelsesgevinst fra 3,5 år etter transplantasjon i første era (Figur 2) og etter ∼2,5 år i siste era(Figur 3).

transplantasjonsmottakere ble kategorisert i undergrupper i henhold til tidsalder de ble transplantert (1990-99, n = 116 vs 2000-07, n = 117). Baseline karakteristika for de to transplantasjonskohortene er presentert i Tabell 3. Det var ingen forskjell mellom de to gruppene med hensyn til komorbiditet beskrevet Av Charlson Comorbidity Index, andel som fikk en levende donor nyre eller I HLA – A, – B eller-DR mismatch. Median overlevelse etter transplantasjon økte fra 3,7 (3,0-4,4) år i 1990-99 til > 6,7 år i 2000-07 (Figur 4).

Median overlevelse etter ventetid endret Seg ikke i ventelistegruppen i henhold til dialysestart; 3,4 (3,1–3,7) år i 1990-99 (n = 173) versus 3,1 (1,8–4,4) år i 2000-05 (n = 113). Overlevelse etter 1, 3 og 5 år etter transplantasjon i transplantasjonsgruppen og fra dialysestart i ventelistegruppen er presentert i Tabell 4. Tjueen mottakere (18%) transplantert mellom 1990 og 1999 døde i de første 6 månedene etter transplantasjonen sammenlignet med ni mottakere (8%) transplantert mellom 2000 og 2007 (P = 0,02). Blant de 21 dødsfallene i den første kohorten var 10 relatert til infeksjon (fem pneumonier, fire septicemier og ett tilfelle av peritonitt), alle hadde fått avstøtningsbehandling. Alle ni dødsfall i den siste kohorten var forårsaket av infeksjon (fire pneumonier, fire septicemier og en uspesifisert infeksjon), fire av dem fikk avstøtningsbehandling.

Diskusjon

resultatene støtter forestillingen om at transplantasjon i det minste i løpet av de siste 10 årene virker gunstig og forbedrer pasientoverlevelsen hos pasienter over 70 år. En forutsetning er en skikkelig transplantasjon work-up av pasientene for å sikre generell medisinsk egnethet for en slik prosedyre. Antall eldre pasienter som krever RRT øker over hele verden. Denne trenden vil trolig fortsette. Med dagens mangel på organer kan det være vanskelig å finne argumenter for bruk av en donor nyre hos en pasient med begrenset forventet levetid, som eldre pasient. Våre data kan rettferdiggjøre bruk av nyretransplantasjon hos pasienter eldre enn 70 år. Bortsett fra en overlevelsesfordel, har det generelt blitt akseptert at både livskvalitet og kostnad forbedres ved transplantasjon, men disse faktorene var ikke omfanget av den foreliggende studien. Man kan hevde at pasienter i høy alder ikke bør tilbys nyretransplantasjon på grunn av organmangel som rammer mange unge pasienter som venter på nyretransplantasjon. Men i vårt land har den aktive transplantasjonspolitikken i høy alder ikke ført til en økning i ventelisten.

eldre nyretransplanterte hadde en økt risiko for død i løpet av det første året etter transplantasjon sammenlignet med de aldersbestemte dialysepasientene som var igjen på ventelisten. Dette er i tråd med det som er beskrevet i tidligere registeranalyser . Det var ingen overlevelsesgevinst i første tid i motsetning til en betydelig fordel i siste tid fra 2000. En mulig forklaring var endringen av immunosuppressiv protokoll i 2000. Det er velkjent at akutt avstøtning i løpet av de første 3 månedene etter transplantasjon er en viktig risikofaktor for tidlig død hos eldre nyremottakere . Når AZA ble erstattet med basiliksimab eller MMF, ble hyppigheten av akutte avstøtningsepisoder redusert med 50%. Dødelighetsrisikoen fortsatte å øke i den umiddelbare postoperative perioden og ble sammenlignbar med risikoen for død ved dialyse i løpet av det første året, før den sank betydelig til en gunstig langsiktig effekt. Et lignende funn ble rapportert i landmark studie publisert Av Wolfe et al. der de merket 61% lavere risiko for død ved 18 måneder etter transplantasjon sammenlignet med dialyse for pasienter i alderen 60-74 år .

Organer fra gamle donorer er vanligvis allokert til eldre mottakere. Det har blitt foreslått at eldre mottakere, på grunn av et mindre aktivt immunsystem, er mindre tilbøyelige til å utvikle akutt cellulær avvisning sammenlignet med yngre mottakere. Men i en nederlandsk studie publisert i 2001 hevder forfatterne at eldre nyrer er mer immunogene og derfor krever mer intens immunosuppresjon . I Den første protokollen Til Eurotransplant Senior Program (ESP) ble nyrer allokert lokalt uten HLA-matching for å oppnå kort iskemi tid . Denne prosedyren resulterte i en høy prosentandel av akutt avvisning. I en fersk analyse AV ESP data, Pratschke et al. beskriv en opprinnelig uttalt immunrespons hos eldre mottakere som mottar transplantater fra eldre donorer . I DEN nye protokollen (ESDP) innføres full hla-DR-kompatibilitet i tildelingsprotokollen for å redusere risikoen for avstøtningsepisoder og dermed redusere behovet for avstøtningsterapi og den ekstra risikoen for komplikasjoner på grunn av infeksjon . Våre resultater støtter oppfatningen om at immunologiske faktorer er viktige, spesielt hos eldre transplantasjonsmottakere. I tillegg til tilstrekkelig HLA-kompatibilitet, innebærer våre resultater også at det er viktig for eldre mottakere å få tilstrekkelig immunsuppresjon tidlig for å redusere akutte avstøtningsepisoder. For sterk immunosuppressiv terapi kan forårsake smittsomme komplikasjoner. Den relative risikoen for død av transplantatmottakere sammenlignet med dialyse var høyere i de første 6 månedene i kohorten som fikk det sterkeste immunsuppressive regimet, og alle dødsfall var forårsaket av infeksjoner. Det absolutte antall dødsfall i de første 6 månedene var imidlertid lavere blant mottakere transplantert mellom 2000 og 2007, og det absolutte antall dødsfall knyttet til infeksjoner var nesten det samme i periodene 1990-99 og 2000-07.

Høy donoralder og økt tid på dialyse før transplantasjon har vist seg å være risikofaktorer for dårlig utfall, spesielt hos eldre mottakere . I den foreliggende studien fant vi ingen forskjell når det gjelder tid på dialyse, men både donorens alder og andelen donorer over 60 år var signifikant høyere i 2000-07 (Tabell 3). Utbredelsen av forsinket graftfunksjon var betydelig høyere i den siste tiden. Til tross for den negative innflytelsen av disse variablene, var overlevelsen vesentlig bedre i den siste tiden, og støttet forslaget om at tilstrekkelig immunsuppresjon for å unngå avvisningsepisoder er ekstremt viktig hos eldre mottakere.

I Utgangspunktet var det strenge akseptkriterier for kronisk dialysebehandling og å bli oppført for nyretransplantasjon. Gradvis har disse kriteriene blitt løsnet, og i dag har vi svært få absolutte kontraindikasjoner TIL RRT. Dette har ført til en samlet økning i alder og komorbiditet av de som står på ventelisten. Transplantasjon av eldre pasienter er et alvorlig etisk problem i sammenheng med organmangel. Dilemmaet oppstår når tildeling av en nyre til fordel for en eldre person uunngåelig gjør ‘skade’ til en ung person, som derfor ikke mottar transplantasjonen og fortsetter å vente på et passende organ. På den annen side er eldre pasienter med terminal nyresykdom (ESRD) mer sannsynlig å dø på ventelisten , og det er derfor viktig å redusere ventetiden så mye som mulig. Det kan være mulig å øke orgelbassenget ved å øke antall utvidede kriteriedonorer (ECD). Å akseptere og transplantere nyrer fra enda eldre givere til eldre mottakere er en mulighet, og i en nylig publikasjon fra vårt senter har vi vist at nyrer fra givere eldre enn 75 kunne brukes med akseptable resultater hos eldre mottakere . En slik politikk kan gjøre DET mulig å tildele ECD-nyrer til eldre mottakere på den avdøde donorens venteliste og dermed redusere tiden på dialyse. Å gi organer av lavere kvalitet til eldre mottakere gir ytterligere moralske og etiske argumenter, men en gammel-for-gammel-politikk er allerede vedtatt i flere land, og eldre transplantasjonskandidater er blant de som mest sannsynlig vil få optimale fordeler fra ECD-nyrer .

noen metodiske problemer fortjener oppmerksomhet. For det første har alle pasienter i transplantasjonsgruppen blitt behandlet med dialyse i noen tid før transplantasjon. I Kaplan-Meier-analysen har derfor transplantasjonspasienter lengre total tid på RRT enn pasientene i ventelistegruppen. Dette kan forstyrre Resultatene Av Kaplan-meier-analysen til fordel for de som ikke blir transplantert. For det andre, som et resultat av vår studiedesign, har alle pasienter, transplantert eller ikke, oppfylt de samme utvalgskriteriene. Det var ingen forskjell mellom transplantasjons-og ventelistegruppene med hensyn til alder ved ventelisting eller tid fra dialysestart til ventelisting. Det var imidlertid en trend mot en høyere andel kvinnelige pasienter og pasienter på peritonealdialyse i transplantasjonsgruppen. I tillegg var det en signifikant høyere forekomst av diabetes nefropati blant de som ikke ble transplantert. Til tross for dette anser vi forskjellene mellom gruppene å være små, spesielt i den retrospektive studien. I tillegg er studien fra et enkelt transplantasjonssenter. Dette kan også betraktes som en begrensning for studien. Det kan hevdes at studien beskriver resultatene av en transplantasjonspolitikk som ikke gjelder for andre land eller transplantasjonssentre. Det faktum at alle pasienter har blitt behandlet på samme transplantasjonssenter, etter de samme kriteriene for aksept og samme standard immunosuppressiv protokoll, gjør dataene robuste og styrker studien. Videre har det robuste og komplette folkeregisteret FOR RRT-pasienter også gjort det mulig å fullføre studien uten at noen pasient mistet oppfølgingen.

Konklusjon

avslutningsvis vil eldre pasienter utover 70 år med dialysebehandling, som oppfyller de etablerte medisinske kriteriene for ventelisting, ha nytte av nyretransplantasjon sammenlignet med fortsatt dialyse. Det er en markert langsiktig overlevelsesfordel som er svært signifikant etter innføring av nyere immunsuppressive protokoller. Transplantasjon bør foretrekkes som behandling av valg også for eldre pasienter med ESRD gitt en tilstrekkelig tilførsel av organer.

arbeidet ble støttet av bevilgninger Fra Helse Sø-Ø RHF, Sykehuset Telemark HF, Norsk Nyremedisinsk forening, Landsforeningen for nyresyke og transplantterte og Fra Stiftelsen Agnethe Og Einar Magnesen/Gerd Stamnes og Erling Brodwall. Dr. Friedo W. Dekker, Institutt For Klinisk Epidemiologi, Leiden University Medical Centre; Leiden, Nederland har gitt betydelig hjelp i design og tolkning av overlevelsesanalysene.

interessekonflikt uttalelse. Ingen erklært.