Oral de L-Citrulina Suplementação Atenua a Pressão Arterial Resposta para Cold Pressor Test em Homens Jovens

Resumo

A L-arginina Oral, o precursor do óxido nítrico, pode reduzir a pressão arterial em repouso (PA) por meio de uma melhor produção de óxido nítrico em pacientes com fatores de risco cardiovascular.1-3 em indivíduos saudáveis, a L-arginina oral tem sido associada à diminuição4 ou nenhuma mudança5 na pa braquial em repouso. Foi sugerido que um aumento da atividade da arginase torna a suplementação oral crônica de L-arginina um pouco ineficaz.6 por outro lado, a L-citrulina oral fornece maiores níveis plasmáticos de L-arginina devido a uma conversão eficiente de L-citrulina em L-arginina.7 Dados recentes mostraram que o tratamento oral com L-citrulina reduziu a PA periférica, melhorando o relaxamento aórtico em ratos.8,9

embora a pressão de pulso braquial elevada (PP) esteja associada ao aumento da mortalidade cardiovascular,10 PA sistólica aórtica (PAS) e PP podem ser melhores preditores de risco cardiovascular do que a PA braquial.11,12 como drogas vasoativas podem afetar a PA aórtica mais do que a PA braquial,13,14 Medidas da PA aórtica foram propostas como alvo de tratamento.11,15

a vasoconstrição mediada por simpatia induzida pelo teste Cold pressor (CPT) leva a aumentos agudos da PA periférica (braquial e digital), da PA aórtica e da reflexão das ondas em indivíduos saudáveis sem aumentar a frequência cardíaca.16,17 o CPT tem sido utilizado para avaliar a eficácia do lifestyle3, 18 e intervenções farmacológicas19 na PA e reatividade vascular. Além disso, a suplementação oral de L-arginina foi considerada eficaz na redução da resposta da PA braquial à CPT em homens com hipercolesterolemia.3 Assim, o CPT pode ser uma ferramenta adequada para avaliar o efeito da L-citrulina oral na PA e na hemodinâmica aórtica. Portanto, o objetivo do estudo foi testar a hipótese de que a suplementação oral de L-citrulina reduziria a PA braquial, a PA aórtica e as respostas de reflexão das ondas ao CPT.

Métodos

Sujeitos. A população do estudo incluiu 17 homens jovens saudáveis(22 ± 1 anos). Os indivíduos foram normotensos (pas <140mmhg e PA diastólica (pad) <90mmHg), livres de doenças cardiovasculares e metabólicas/endócrinas, avaliadas pela história de saúde e não fumavam ou estavam tomando medicamentos ou suplementos nutricionais. Este estudo foi aprovado pelo institutional review board da Florida State University. Todos os sujeitos deram consentimento por escrito antes da coleta de dados.

desenho do estudo. Utilizou-se um delineamento cruzado randomizado, duplo-cego, de dois períodos (Figura 1). Na primeira visita, os sujeitos receberam familiarização com os testes após o processo inicial de triagem. Todos os testes foram realizados pela manhã com os sujeitos sentados em uma sala silenciosa com temperatura controlada (23°C) após pelo menos 3 horas de jejum e evitando bebidas com cafeína, álcool e exercícios intensos por pelo menos 24 horas antes do teste. Após eletrocardiograma e instrumentação da PA, os participantes descansaram por pelo menos 20min antes da coleta de dados. As medidas braquial PA, eletrocardiograma e hemodinâmica aórtica foram coletadas antes (repouso) e durante o segundo minuto de CPT. O CPT foi realizado pela imersão do pé direito até o tornozelo em água fria (4°C) durante 2min. Os indivíduos foram encorajados a manter uma taxa constante e profundidade de respiração durante todo o experimento, mas a respiração não foi passeada.

desenho do estudo. CPT, teste pressor frio.

após as medições basais, os indivíduos foram aleatoriamente (1:1) atribuído para receber L-citrulina oral (dose de 3 g duas vezes ao dia) ou placebo (maltodextrina) por 4 semanas separadas por um período de lavagem de 2 semanas. Esta prescrição de L-citrulina oral mostrou-se eficaz para aumentar os níveis plasmáticos de L-arginina.7 além disso, a L-arginina oral nesta dose e duração reduz a SBP1 em repouso e durante a CPT3 em indivíduos com alto risco cardiovascular. Cápsulas contendo L-citrulina e placebo foram fornecidas pela NOW Foods (Bloomingdale, IL). O CPT foi realizado na mesma hora do dia (8–12h) para cada sujeito para reduzir possíveis variações diurnas na pa no início e no final de cada tratamento. A última dose de L-citrulina ou placebo foi consumida na noite anterior ao CPT no final de cada tratamento.

Antropometria. A altura foi medida usando um estadiômetro para o mais próximo 0,5 cm e o peso corporal foi medido usando uma escala seca (produtos Sunbeam, Boca Raton, FL) para o mais próximo 0,1 kg. O índice de Massa Corporal foi calculado como kg / m2.

Hemodinâmica. O eletrocardiograma contínuo e as gravações digitais da PA foram obtidos a partir de um chumbo bipolar amostrado por um sistema de aquisição de dados (Biopac, Santa Barbara, CA) e um dispositivo de Finômetro (Instrumentação Biomédica TNO, Amsterdã, Holanda), respectivamente. A frequência cardíaca foi avaliada a partir do eletrocardiograma e do volume de AVC (vs) a partir da forma de onda da PA obtida a partir do Finômetro, empregando o método de fluxo do modelo.20

Análise de Ondas De Pulso. Após 10min de repouso sentado, a PA braquial foi registrada usando um dispositivo oscilométrico automatizado (HEM-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). SBP braquial e DBP foram usados para calibrar formas de onda radiais, que foram obtidas a partir de uma época de 10 anos usando um tonômetro de alta fidelidade (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). A PP foi a diferença entre PAS e PAD. As formas de onda da PA aórtica foram derivadas usando uma função de transferência validada generalizada (Esfigmocor; AtCor Medical, Sydney, Austrália).21,22 a onda de PA aórtica (Figura 2) é composta por uma onda para frente, causada por ejeção de SV, e uma onda refletida que retorna à aorta a partir de locais periféricos.23 a pressão de aumento foi definida como a diferença entre o segundo e o primeiro pico sistólico. O índice de aumento (AIx) foi definido como a pressão de aumento expressa como uma porcentagem da PP aórtica. O tempo de trânsito da onda refletida (Tr) indica a viagem de ida e volta da onda para a frente para os locais Refletores periféricos e de volta para a aorta.23 AIx e Tr têm sido utilizados como marcadores de reflexão das ondas e rigidez aórtica.24 a média de duas medidas de PA braquial e hemodinâmica aórtica de alta qualidade (índice do operador ≥80%) foi utilizada na análise. Em nosso laboratório, os coeficientes de correlação intraclasse para PAS aórtica e PP aórtica durante o CPT, calculados em dois dias separados, são 0,94 e 0,95, respectivamente.

forma de onda do pulso aórtico. AIx, Índice de aumento; AP, pressão de aumento; pad, pressão arterial diastólica; P1, primeiro pico sistólico; PP, pressão de pulso; pas, pressão arterial sistólica; Tr, atraso de tempo da onda refletida.

análise estatística. Os efeitos da L-citrulina e do placebo foram avaliados por uma análise de variância 2 × 2 com medidas repetidas em repouso e CPT (tratamento (placebo vs. L-citrulina) × Tempo (linha de base vs. 4 semanas)). Quando a análise de variância produziu uma interação tratamento-a-tempo significativa, os testes t foram usados para comparações post hoc. O coeficiente de correlação de Pearson foi usado para examinar associações entre mudanças nas variáveis. Os valores são mostrados como médias ± S. E. M. significância estatística foi definida em P < 0,05. As análises estatísticas foram realizadas usando SPSS, versão 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

resultados

altura, peso e índice de massa corporal foram de 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg e 25,7 ± 0,5 kg/m2, respectivamente.

Aguda respostas a CPT

Durante a CPT, houve aumentos significativos no PAS braquial (P < 0.01), braquial PAD (P < 0.001), braquial PP (P < 0,05), a aorta PAS (P < 0.001), aórtica PAD (P < 0.001), aórtica PP (P < 0.05), AIx (P < 0.01), e SV (P < 0,01), bem como uma diminuição no Tr (P < 0,001) antes e depois de ambos os tratamentos (Tabela 1). Os aumentos da frequência cardíaca durante a TPC não foram estatisticamente significativos em relação aos valores de repouso.

Tabela 1

parâmetros Hemodinâmicos em repouso e durante a CPT antes e depois de placebo e L-citrulina tratamento

Tabela 1

parâmetros Hemodinâmicos em repouso e durante a CPT antes e depois de placebo e L-citrulina tratamento

Oral Suplementação de L-citrulina

dos 18 indivíduos no início do estudo, 17 completaram os dois tratamentos. Um assunto desistiu por falta de interesse. Não houve alterações significativas em todos os parâmetros hemodinâmicos de repouso e nos indicadores de reflexão das ondas durante o CPT após os tratamentos (Tabela 1). Houve interação tratamento-a-tempo significativa (P < 0,05) para PAS braquial, pas aórtica e PP aórtica, mas não para PP braquial (Tabela 1). Durante o CPT, L-citrulina significativamente (P < 0.05) diminuição da pas braquial (-6 ± 11mmhg), pas aórtica (-4 ± 10mmHg) e PP aórtica (-3 ± 6mmHg) de 0 a 4 semanas em comparação com placebo (pas braquial (3 ± 10mmHg), pas aórtica (4 ± 9mmHg) e PP aórtica (1 ± 5MMHG), P = NS) (Figura 3). Houve correlação significativa e inversa (R = -0,40, P < 0,05) entre as alterações na pas aórtica e Tr durante o CPT após a suplementação com L-citrulina.

alterações na (a) pressão arterial sistólica braquial (BSBP); (B) Pressão de pulso braquial (BPP); (c) pressão arterial sistólica aórtica (ASBP); (D) pressão de pulso aórtico (APP) da linha de base para 4 semanas durante o teste pressor frio (CPT). * P < 0, 05 vs. placebo. Os valores são meios ± S. E. m.

discussão

nosso principal achado foi que 4 semanas de suplementação oral de L-citrulina atenuaram o aumento da pas braquial, pas aórtica e PP aórtica durante estimulação simpática induzida por CPT em homens jovens. Consistente com estudos anteriores, o CPT resultou em um aumento significativo na reflexão das ondas, avaliado pelo aumento do AIx e redução do Tr. Essas respostas arteriais foram mostradas durante a estimulação simpática induzida pelo frio via CPT17 e exposição ao corpo inteiro.25 a vasoconstrição mediada por simpatia induz um retorno mais rápido da onda refletida da periferia para a aorta e sua fusão com a onda para frente durante a sístole tardia leva a um aumento da pas aórtica e, consequentemente, em PP e AIx.23,26 além do aumento da reflexão ondulatória,17 um aumento concomitante na VS pode ter contribuído para a resposta da PAS e PP neste estudo. Além disso,o aumento da pad tem sido atribuído à vasoconstrição de artérias principalmente periféricas, 27 O que leva a uma diminuição da distensibilidade arterial.28

como a disponibilidade reduzida de L-arginina pode contribuir para a alta PA, 1-3 avaliamos o efeito do precursor L-arginina-óxido nítrico L-citrulina na hemodinâmica aórtica. Foi demonstrado que a maior parte da L-citrulina absorvida pelo intestino é convertida em L-arginina,29,30 diminuindo assim a PA periférica em humanos1 e ratos8,9 com alto risco cardiovascular devido à melhora da função endotelial. No entanto, a L-arginina oral não tem efeito aparente na pa em repouso e na capacidade vasodilatadora em homens jovens e saudáveis.5 consistente com esta observação, a suplementação de L-citrulina não afetou a PA em repouso e a reflexão das ondas devido a uma função arterial normal em nossa população.

o principal achado deste estudo foi que o tratamento oral com L-citrulina atenuou o aumento da pas braquial, pas aórtica e PP aórtica durante o CPT. Neste estudo, avaliamos o efeito do tratamento nas respostas vasculares ao CPT após pelo menos 10h da última dose de L-citrulina. Mostramos que a mudança na pas braquial (-5,8 mmHg) e aórtica (-3.6mmhg) as respostas ao CPT desde o início até 4 semanas foram maiores com a suplementação de L-citrulina em comparação com o placebo. West et al.3 relataram uma redução significativa na resposta da pas braquial (-3,7 mmHg) à TPC que foi atribuída a reduções no débito cardíaco. Como a L-citrulina não diminuiu a frequência cardíaca e a SV neste estudo, o efeito sobre a pas provavelmente resultou da diminuição da reflexão das ondas. Apesar de não ter efeito aparente sobre AIx e Tr após a L-citrulina, a diminuição da pas aórtica durante o CPT foi inversamente correlacionada (r = -0,40, P < 0.05) com o aumento do tempo de reflexão da onda, mas não com AIx. Da mesma forma, durante a hiperatividade simpática induzida pelo estresse ortostático, a infusão de L-arginina resulta em diminuição da pas aórtica devido ao aumento do tempo de reflexão das ondas.31 Como uma redução no SV não ocorre simultaneamente com o aumento do tempo de reflexão da onda, o AIx pode não mudar.31 assim, uma reflexão de onda mais lenta das artérias periféricas para a aorta leva a uma redução na pas aórtica.32

neste estudo, a L-citrulina reduziu a PP aórtica, mas não teve efeito aparente na resposta da PP braquial à CPT. Esse resultado confirma a noção de que a redução da pas aórtica e da PP com alguns anti-hipertensivos é subestimada ou não detectada pela PA braquial.23,33 nossos resultados mostraram que a pad braquial e aórtica não mudou no final do estudo, sugerindo que a vasoconstrição mediada por simpatia das artérias periféricas durante a CPT27 não é modificada pela L-citrulina. Como A PP é mais influenciada pela PAS do que pela pad, a diminuição da resposta da PP aórtica à CPT pode ser atribuída principalmente a uma pas aórtica atenuada.As limitações potenciais deste estudo incluem um pequeno tamanho de amostra e a falta de medidas de L-arginina plasmática e função endotelial. Pode ser que nosso estudo não tenha sido desenvolvido para detectar mudanças significativas na reflexão das ondas. Não podemos fornecer um mecanismo para explicar nossos resultados sem medidas de L-arginina e função endotelial. No entanto, este estudo demonstrou que a dose diária de 6g de L-citrulina oral reduziu a pas aórtica e as respostas de PP ao CPT—dois principais preditores de doença cardiovascular.11,12 Mais importante, em contraste com estudos anteriores que avaliaram o efeito da L-arginina em braquial BP entre 1 e 2h após a última dose,3,5, o efeito de L-citrulina em braquial e aórtica BP foi observado várias horas após a última dose neste estudo.

em conclusão, descobrimos que uma suplementação oral de L-citrulina de 4 semanas atenuou as respostas braquial pas, pas aórtica e PP aórtica ao CPT. O aumento do tempo de reflexão da onda aórtica contribui para a redução da resposta da pas aórtica à CPT, o que consequentemente contribui para a redução da PP aórtica.

divulgação

os autores declararam não haver conflito de interesses.

agradecimentos

este estudo foi apoiado pelo College of Human Sciences Research Award e Bess Ward Honors Thesis Award. Somos gratos à NOW foods por fornecer os suplementos.