insulin autoimmune syndrome (IAS) är en ledande orsak till hypoglykemi i den japanska befolkningen.1 i Indien, som har en befolkning på mer än 1 miljard, har endast 28 fall av IAS rapporterats hittills, så vitt vi vet.2-10 IAS kännetecknas av hyperinsulinemisk hypoglykemi – förhöjda insulinautantikroppstitrar utan föregående exponering för exogent insulin. De flesta fall av IAS är självbegränsande. Här rapporterar vi vår erfarenhet av två fall av denna sällsynta sjukdom.
fall 1
en 48-årig indisk man presenterade för vår endokrina klinik med upprepade episoder av allvarlig hypoglykemi under de senaste 4 månaderna. Dessa episoder inträffade 3-4 timmar efter måltid och kännetecknades av symtom på ökad hunger, yrsel, hjärtklappning, skakningar och diafores. Symtomen vändes av att patienten åt en kolhydratbaserad måltid. Patienten fick en glukometer och hans blodsockeravläsningar under symtomatiska episoder varierade mellan 30 och 40 mg/dL. Det fanns ingen historia av fastande hypoglykemi.
patienten var icke-diabetiker och hade ingen tidigare exponering för insulin, insulinsekretagoger eller något läkemedel som man vet kan utlösa hypoglykemi. Han utsattes för ett utökat Oralt glukostoleranstest, vars resultat sammanfattas i Tabell 1. Testresultatet avslöjade en plasmaglukos av 33 mg/dL, med motsvarande seruminsulin av 5,609 AUC/mL (normalt intervall
-9,2–138,9 AUC/mL) och serum C-peptid av 30,9 ng / mL (normalt intervall 1,1–4.4 ng/mL), mätt med elektrokemiluminescensanalys (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Schweiz). Det molära förhållandet mellan insulin och C-peptid var 3: 8 (mer än 1). Laboratorievärdena väckte misstankar om IAS. För att bekräfta diagnosen mättes insulinantikroppstitrar med enzymimmunanalys; nivån var mer än 300 U/mL (normalt intervall <12 U/mL). Analysen av andra autoantikroppar (antinukleär antikropp, anti-dubbelsträngad DNA-antikropp, anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp, reumatoid faktor och anti-sköldkörtelperoxidas) var negativ.
andra laboratorietester var inom normala gränser. Dessa inkluderade: fullständigt blodantal, leverfunktionstester, njurfunktionstester, sköldkörtelprofil, serumkortisol, hepatit B-ytantigen, anti-hepatit C-antikropp och HIV-antikroppstester. Datortomografi (CT) i patientens buk var normalt utan abnormitet i bukspottkörteln. En gallium 68 DOTANOC-skanning av hela kroppen avslöjade inga misstänkta skador.
patienten initierades på frekventa lågkolhydratmåltider. Därefter fick han spontan lindring av hypoglykemi efter 6 månaders inledande presentation. I slutet av 6 månader var hans insulin autoantikroppstitrar 1,2 U/mL.
Fall 2
en 50-årig indisk man presenterade för vår klinik med återkommande hypoglykemi under den senaste månaden. Dessa episoder kännetecknades av neuroglykopeniska symtom med dokumenterade glukosvärden på glukometern varierande från 35 till 60 mg/dL. Dessa symtom korrigerades genom intag av en kolhydratbaserad diet och uppfyllde därmed Whipples triad. Dessa episoder inträffade 5-6 timmar efter måltiden. Det fanns ingen tidigare exponering för insulin, peroralt hypoglykemiskt medel eller något läkemedel som man visste kunde utlösa hypoglykemi. Patienten var icke-diabetiker.
patienten togs in för utvärdering av hypoglykemi. Ett utökat Oralt glukostoleranstest avslöjade ett slut-på-test-blodglukos på 50 mg/dL, med en motsvarande insulinnivå på 6,154 AUC/mL och en C-peptid på 19,6 ng / mL, mätt med elektrokemiluminescensanalys (Tabell 2). Insulin till C-peptid molärt förhållande var 1,1 (mer än 1). Resultaten av både gallium 68 DOTANOC-skanningen och exendin-skanningen var inom normala gränser. För att bekräfta diagnosen mättes insulin autoantikroppstitrar, vilka var 68,8 U / mL.
denna patient startades också på frekventa, små, lågkolhydratmåltider. Han har inte haft någon återkommande hypoglykemi hittills (1 år efter diagnos) och är under uppföljning.
diskussion
IAS – eller Hiratas sjukdom – är ett sällsynt fall av hyperinsulinemisk hypoglykemi. Detta tillstånd beskrevs först av Hirata et al. 1970.11 finns det en stark koppling till HLA-DR4.12 tyvärr, på grund av resursbegränsningar, kunde HLA-genotypning inte göras hos våra patienter.
patienter med IAS förekommer vanligtvis i vuxen ålder, och det finns ingen förkärlek för något kön. Hypoglykemiska episoder uppträder vanligen i postabsorberande tillstånd, även om det också har förekommit rapporter om hypoglykemi orsakad av fastande och motion.13 IAS är vanligtvis förknippat med andra autoimmuna tillstånd, såsom Graves sjukdom, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit och ankyloserande spondylit. Ingen av våra patienter hade en historia av något annat associerat autoimmunt tillstånd.
de flesta patienter har också exponering för läkemedel före utfällning av hypoglykemi. Vanliga läkemedel som är implicerade är metimazol, karbimazol, glutation, tiopronin, interferon-bronkiolit, kaptopril, diltiazem, hydralazin, prokainamid, isoniazid, D-penicillamin, imipenem och penicillin G. 14 alfa-lipoinsyra – ett populärt hälsotillskott – har också kopplats till IAS.15 i en annan fallrapport från vårt institut befanns protonpumpshämmare inducera hypoglykemi.2
mekanismen för hypoglykemi i IAS antas orsakas av närvaron av stora mängder insulin autoantikroppar (IAA). Efter mat ökar blodsockret, följt av en ökning av insulinnivåerna. Insulin binds sedan av IAA, vilket gör insulinet ineffektivt, vilket sedan leder till postprandial hyperglykemi. Detta utlöser produktionen av ökade mängder insulin och C-peptid för att klara den postprandiala hyperglykemin. Insulin-IAA-komplex skapar en reserv av insulin: när dissociation inträffar sker en fördröjd frisättning av fritt insulin i
postabsorberande tillstånd, vilket leder till mer långvarig och allvarlig hypoglykemi. Sulfhydrylgruppsläkemedel fungerar som haptens; de interagerar med disulfidbindningarna av insulin och ökar dess immunogenicitet.
vanliga differentiella diagnoser av IAS inkluderar insulinom och exogent intag av insulin och sulfonureider. Skillnaderna mellan insulinom och IAS sammanfattas i tabell 3. En annan differentiell diagnos av IAS är hypoglykemi orsakad av sen dumpningssyndrom. De framträdande punkterna mellan IAS och sen dumpningssyndrom behandlas i Tabell 4.
mätningen av insulin autoantikroppstitrar är obligatorisk för diagnos av IAS.16 en vanlig brist i de flesta av de kommersiellt tillgängliga analyserna är emellertid att endast immunoglobulin-G-klassen av insulinautantikroppar kan detekteras.1 Därför kan resultaten vara falskt negativa om autoantikroppar är av en annan klass.1 i så fall kan utfällning av serum med polyetylenglykol (PEG), följt av återvinning av insulin i supernatanten, fungera som ett indirekt mått för att detektera insulin autoantikroppar.17 i fall av misstänkt IAS är det en markant skillnad i nivåerna av serumtotalt och fritt insulin efter PEG-utfällning.3 i IAS, efter PEG-Utfällning, är nivåerna av bundet insulin vanligtvis mycket högre, medan de för fritt insulin är lägre; det omvända ses i friska kontroller.3
det molära förhållandet mellan insulin och C-peptid kan användas som markör för diagnos av IAS. Insulin och C-peptid utsöndras från betacellerna i ekvimolära koncentrationer, men insulin rensas snabbt, med en halveringstid på 5 minuter, medan C-peptid har en halveringstid på 30 minuter. Därför är insulin till C-peptidmolärförhållandet hos normala individer och insulinom mindre än 1, 18 detta förhållande är större än 1 under två förhållanden; nämligen IAS och exogen insulinadministration, där C-peptid undertrycks.18 hos båda våra patienter var molförhållandet insulin till C-peptid större än 1.
det finns vanligtvis inga patologiska abnormiteter i bukspottkörteln i IAS, men hyperplasi av pankreasöar har rapporterats hos en patient.19 i ett annat fall av IAS rapporterades nesidioblastos på bukspottskörtelbiopsi.20
de flesta fall av IAS är självbegränsande, med upplösning av symtom som äger rum inom 3-6 månader efter initial diagnos.1 den exakta mekanismen för självupplösning är inte känd, men indicier tyder på att när antigenet (t.ex. sulfhydrylläkemedlet) dras tillbaka kan antikropparna slita av under en tidsperiod.1 Cappellani et al. har visat att i IAS inducerad av alfa-liponsyra, insulin auto-antikropp nivåer föll av efter anstiftan medlet (dvs. alfa-liponsyra) drogs tillbaka.21
hos patienter med svårbehandlad hypoglykemi inkluderar första linjens behandling små, frekventa måltider med lågt kolhydratinnehåll för att undvika postprandial hyperglykemi och en efterföljande ökning
av insulin. Korta kurser av kortikosteroider (oral prednisolon 30-60 mg) kan användas som tilläggsbehandling.22,23 andra medel för behandling inkluderar akarbos (för att minska kolhydratabsorptionen), diazoxid, oktreotid och partiell pankreatektomi (för att begränsa insulinfrisättning) och plasmaferes (för att minska insulin autoantikroppstitrar).20,22,24,25 immunsuppressiva medel, såsom azatioprin, cyklofosfamid och mykofenolatmofetil har också testats i IAS.4,26,27 Rituximab, en anti-CD20 monoklonal antikropp, har också använts framgångsrikt i några svårbehandlade fall där det fanns ett misslyckande av svar på steroider.28-31
slutsats
vi har beskrivit två fall av IAS, en sällsynt orsak till endogen hyperinsulinemisk hypoglykemi. IAS bör misstänkas hos alla patienter som vanligtvis uppvisar postprandial hypoglykemi, med en ovanligt hög insulinkoncentration och måttligt förhöjda Pro-insulin-och C-peptidnivåer. Molförhållandet insulin till C-peptid är mer än 1 i IAS. Diagnosen kan bekräftas genom mätning av insulin autoantikroppstitrar. En lämplig diagnos kan undvika obefogade undersökningar och bukutforskning. De flesta fall är självbegränsande, medan några få svåra fall kan kräva kostförändringar, kortikosteroider eller steroidsparande immunsuppressiva medel.
