doustna suplementacja L-cytruliny tłumi odpowiedź na test zimnego ciśnienia u młodych mężczyzn

Streszczenie

doustna L-arginina, prekursor tlenku azotu, może obniżać spoczynkowe ciśnienie krwi (BP) poprzez lepszą produkcję tlenku azotu u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.1-3 u zdrowych osób doustna L-arginina była związana ze zmniejszeniem 4 lub bez zmian 5 w spoczynkowym BP ramiennym. Zasugerowano, że zwiększona aktywność arginazy sprawia, że przewlekła doustna suplementacja L-argininy jest nieco nieskuteczna.6 natomiast doustna L-cytrulina zapewnia większy poziom L-argininy w osoczu dzięki skutecznej konwersji L-cytruliny do L-argininy.Ostatnie dane wykazały, że doustne leczenie l-cytruliną zmniejszało ciśnienie obwodowe poprzez poprawę relaksacji aorty u szczurów.8,9

chociaż podwyższone ciśnienie tętnicze tętna ramiennego (PP) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych,10 ciśnienie skurczowe aorty (SBP) i ciśnienie skurczowe aorty (PP) mogą być lepszymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego niż ciśnienie tętnicze w ramieniu.11,12 ponieważ leki wazoaktywne mogą wpływać na BP aorty bardziej niż BP ramienne, zaproponowano 13, 14 pomiarów BP aorty jako cel leczenia.11,15

skurcz naczyń wywołany przez współczulny test ciśnienia na zimno (CPT) prowadzi do ostrego wzrostu ciśnienia obwodowego (ramiennego i cyfrowego), ciśnienia aorty i odbicia fali u zdrowych osób bez zwiększania częstości akcji serca.16,17 CPT wykorzystano do oceny skuteczności stylu życia3, 18 i interwencji farmakologicznych19 w odniesieniu do BP i reaktywności naczyń. Ponadto doustna suplementacja L-argininy okazała się skuteczna w zmniejszaniu odpowiedzi BP na CPT u mężczyzn z hipercholesterolemią.Tak więc CPT może być odpowiednim narzędziem do oceny wpływu doustnej L-cytruliny na BP i hemodynamikę aorty. Dlatego celem pracy było przetestowanie hipotezy, że doustna suplementacja L-cytruliny zmniejszy ciśnienie ramienne, ciśnienie aorty i reakcje odbicia fali na CPT.

Metody

Tematy. Badaną populację obejmowało 17 zdrowych młodych (22 ± 1 lat) mężczyzn. Pacjenci mieli normotensyjne ciśnienie (SBP < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe (DBP) < 90 mmHg), wolne od chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych/endokrynologicznych zgodnie z wywiadem zdrowotnym i nie palili papierosów ani nie przyjmowali leków ani suplementów diety. Badanie to zostało zatwierdzone przez institutional review board of the Florida State University. Wszystkie podmioty wyraziły pisemną zgodę przed pobraniem danych.

projekt studiów. Użyliśmy randomizowanego, podwójnie ślepego, dwuetapowego projektu zwrotnicy (Rysunek 1). Podczas pierwszej wizyty uczestnicy zapoznali się z testami po wstępnym procesie przesiewowym. Wszystkie testy przeprowadzono rano, siedząc w cichym pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze (23°C) Po co najmniej 3-godzinnym postu i unikając napojów zawierających kofeinę, alkoholu i intensywnych ćwiczeń przez co najmniej 24 godziny przed badaniem. Po elektrokardiogramie i oprzyrządowaniu BP uczestnicy odpoczywali przez co najmniej 20 minut przed zebraniem danych. Ciśnienie ramienne, elektrokardiogram i pomiary hemodynamiczne aorty były pobierane przed (spoczynkowe) i podczas drugiej minuty CPT. CPT wykonano przez zanurzenie prawej stopy do kostki w zimnej wodzie (4°C) w czasie 2min. Testerzy byli zachęcani do utrzymywania stałego tempa i głębokości oddychania przez cały eksperyment, ale oddychanie nie było przyspieszone.

projekt studiów. CPT, test ciśnienia na zimno.

po pomiarach początkowych badani byli losowo (1:1) przypisany do otrzymywania doustnej L-cytruliny (dawka 3 g dwa razy na dobę) lub placebo (maltodekstryna) przez 4 tygodnie oddzielone 2-tygodniowym okresem wymywania. Ta recepta doustnej L-cytruliny okazała się skuteczna w zwiększaniu stężenia L-argininy w osoczu.Ponadto, doustna L-arginina w tej dawce i czasie trwania zmniejsza SBP1 w spoczynku i podczas CPT3 u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Kapsułki zawierające L-cytrulinę i placebo zostały dostarczone przez NOW Foods (Bloomingdale, IL). CPT przeprowadzono o tej samej porze dnia (8–12h) dla każdego pacjenta w celu zmniejszenia możliwych zmian dobowych BP na początku i na końcu każdego leczenia. Ostatnia dawka L-cytruliny lub placebo była spożywana w noc przed CPT pod koniec każdego leczenia.

antropometria. Wzrost mierzono za pomocą stadiometru z dokładnością do 0,5 cm, a masę ciała za pomocą skali seca (Sunbeam Products, Boca Raton, FL) z dokładnością do 0,1 kg. Wskaźnik masy ciała obliczono jako kg / m2.

hemodynamika. Ciągły elektrokardiogram i cyfrowe zapisy BP uzyskano z dwubiegunowego ołowiu próbkowanego odpowiednio przez system akwizycji danych (Biopac, Santa Barbara, CA) i urządzenie Finometru (tno Biomedical Instrumentation, Amsterdam, Holandia). Częstość akcji serca oceniano na podstawie elektrokardiogramu, a objętość udaru (SV) na podstawie przebiegu BP uzyskanego z Finometru za pomocą metody modelowego przepływu.20

analiza fali impulsowej. Po 10 minutach odpoczynku w pozycji siedzącej, ciśnienie ramienne zostało zarejestrowane przy użyciu automatycznego urządzenia oscylometrycznego (Hem-705CP; Omron Healthcare, Vernon Hill, IL). Brachial SBP i DBP były używane do kalibracji przebiegów promieniowych, które uzyskano z epoki 10-s przy użyciu tonometru high-fidelity (SPT-301B; Millar Instruments, Houston, TX). PP była różnicą między SBP a DBP. Aorty BP waveforms wyprowadzali używać generalized validated przeniesienie funkcja (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australia).21,22 fala BP aorty (ryc. 2) składa się z fali do przodu, spowodowanej przez wyrzut SV, i fali odbitej, która powraca do aorty z miejsc peryferyjnych.Ciśnienie Augmentacyjne definiowano jako różnicę między drugim i pierwszym szczytem skurczowym. Wskaźnik augmentacji (AIx) zdefiniowano jako ciśnienie augmentacji wyrażone jako procent PP aorty. CZAS TRANZYTU fali odbitej (Tr) wskazuje podróż w obie strony fali przedniej do obwodowych miejsc odbicia iz powrotem do aorty.23 AIx i Tr zostały użyte jako markery odbicia fali i sztywności aorty.W analizie wykorzystano średnią z dwóch pomiarów BP ramiennego i wysokiej jakości (wskaźnik operatora ≥80%) hemodynamiki aorty. W naszym laboratorium współczynniki korelacji wewnątrzklasowej dla aorty SBP i aorty PP podczas CPT, obliczone w dwóch oddzielnych dniach, wynoszą odpowiednio 0,94 i 0,95.

przebieg aorty. AIx, indeks augmentacyjny; AP, ciśnienie augmentacyjne; DBP, rozkurczowe ciśnienie krwi; P1, pierwszy szczyt skurczowy; PP, ciśnienie tętnicze; SBP, skurczowe ciśnienie krwi; Tr, opóźnienie fali odbicia.

analiza statystyczna. Działanie L-cytruliny i placebo oceniano za pomocą analizy 2 × 2 wariancji z powtarzanymi pomiarami w spoczynku i CPT (leczenie (placebo vs.L-cytrulina) × czas (wartość wyjściowa vs. 4 tygodnie)). Gdy analiza wariancji wywołała znaczącą interakcję między leczeniem a czasem, do porównań post hoc wykorzystano testy T. Współczynnik korelacji Pearsona został użyty do zbadania związków między zmianami zmiennych. Wartości przedstawiono jako średnie ± s. e. M. istotność statystyczna została ustalona na poziomie p < 0,05. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS, wersja 15.0 (SPSS, Chicago, IL).

wyniki

wzrost, waga i wskaźnik masy ciała wynosiły odpowiednio 1,80 ± 0,01 m, 82,8 ± 1,4 kg i 25,7 ± 0,5 kg/m2.

ostra odpowiedź na CPT

podczas CPT stwierdzono znaczne zwiększenie SBP w ramieniu (P < 0, 01), DBP w ramieniu (P < 0, 001), PP w ramieniu (P < 0, 05), SBP w aorty (p < 0, 001), DBP w aorcie (p < 0, 001), PP aorty (P < 0, 05), Aix (p < 0.01) i SV (P < 0, 01), jak również zmniejszenie stężenia Tr (P < 0, 001) przed i po obu terapiach (Tabela 1). Zwiększenie częstości akcji serca podczas CPT nie było statystycznie istotne z wartości spoczynkowych.

Tabela 1

parametry hemodynamiczne w spoczynku i podczas CPT przed i po leczeniu placebo i L-cytruliną

Tabela 1

parametry hemodynamiczne w spoczynku i podczas CPT przed i po leczeniu placebo i L-cytruliną

Podanie doustne Suplementacja L-cytruliną

spośród 18 pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia, 17 zakończyło dwa zabiegi. Jeden temat zrezygnował z powodu braku zainteresowania. Nie stwierdzono istotnych zmian we wszystkich parametrach hemodynamicznych spoczynkowych i wskaźnikach odbicia fali podczas CPT po zabiegach (Tabela 1). Stwierdzono znamienną (P < 0,05) interakcję po czasie w przypadku ramiennego SBP, aorty SBP i aorty PP, ale nie w przypadku ramiennego PP (Tabela 1). Podczas CPT L-cytrulina znacząco (P < 0.05) zmniejszone ramienne SBP (-6 ± 11mmhg), aorty SBP (-4 ± 10mmhg) i aorty PP (-3 ± 6mmHg) od 0 do 4 tygodni w porównaniu z placebo (ramienne SBP (3 ± 10mmhg), aorty SBP (4 ± 9mmHg) i aorty PP (1 ± 5MMHG), P = NS) (ryc. 3). Stwierdzono istotną i odwrotną korelację (r = -0,40, P < 0,05) między zmianami SBP aorty i Tr podczas CPT po suplementacji L-cytruliną.

zmiany a) skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (bsbp); B) skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (BPP); C) skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (ASBP); d) ciśnienie tętna aorty (APP) od wartości wyjściowej do 4 tygodni podczas testu ciśnienia na zimno (CPT). * P < 0, 05 vs.placebo . Wartości są średnie ± s.e. m.

dyskusja

naszym głównym odkryciem było to, że 4 tygodnie doustnej suplementacji L-cytruliny atenuowały wzrost ramiennego SBP, aorty SBP i aorty PP podczas stymulacji współczulnej indukowanej CPT u młodych mężczyzn. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, CPT powodował znaczny wzrost odbicia fali, oceniany przez zwiększenie AIx i zmniejszenie Tr. Te reakcje tętnicze zostały wykazane podczas indukowanej zimnem stymulacji współczulnej poprzez cpt17 i ekspozycję na całe ciało.25 skurcz naczyń współczulnych indukuje szybszy powrót fali odbitej z obwodu do aorty, a jej fuzja z falą przednią podczas późnego skurczu prowadzi do wzrostu SBP aorty, a w konsekwencji do PP i AIx.23,26 oprócz zwiększenia odbicia fali,17 jednoczesne zwiększenie SV mogło przyczynić się do odpowiedzi SBP i PP w tym badaniu. Ponadto wzrost DBP przypisywano skurczowi naczyń głównie tętnic obwodowych27, co prowadzi do zmniejszenia rozdrażnienia tętnic.28

ponieważ zmniejszona dostępność L-argininy może przyczynić się do wysokiego BP,1-3 oceniliśmy wpływ prekursora L-argininy-tlenku azotu L-cytruliny na hemodynamikę aorty. Wykazano,że większość L-cytruliny wchłoniętej z jelita jest przekształcana w L-argininę,29,30, zmniejszając tym samym ciśnienie obwodowe u ludzi1 i szczurów8, 9 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym z powodu poprawy funkcji śródbłonka. Jednak doustna L-arginina nie ma widocznego wpływu na spoczynkowe ciśnienie krwi i zdolność rozszerzania naczyń u młodych zdrowych mężczyzn.5 zgodnie z tą obserwacją suplementacja L-cytruliny nie wpłynęła na spoczynkowe BP i odbicie fali z powodu normalnej funkcji tętnic w naszej populacji.

głównym odkryciem tego badania było to, że doustne leczenie l-cytruliną hamowało wzrost SBP w ramieniu, SBP aorty i PP aorty podczas CPT. W tym badaniu oceniamy wpływ leczenia na reakcje naczyniowe na CPT po co najmniej 10 godzinach od ostatniej dawki L-cytruliny. Wykazaliśmy, że zmiana w ramieniu (-5,8 mmHg) I SBP aorty (-3.6 mmHg) odpowiedzi na CPT od wartości wyjściowych do 4 tygodni były większe w przypadku suplementacji L-cytruliną w porównaniu z placebo. West et al.3 zgłaszano istotne zmniejszenie ramiennej odpowiedzi SBP (-3, 7 mmHg) NA CPT, co przypisywano zmniejszeniu pojemności minutowej serca. Ponieważ L-cytrulina nie zmniejszała częstości akcji serca i SV w tym badaniu, wpływ na SBP najprawdopodobniej wynikał ze zmniejszonego odbicia fali. Pomimo braku widocznego wpływu na AIx i Tr po L-cytrulinie, zmniejszenie SBP aorty podczas CPT było odwrotnie skorelowane (r = – 0,40, P < 0.05) ze wzrostem czasu odbicia fali, ale nie z AIx. Podobnie, podczas współczulnej nadaktywności wywołanej stresem ortostatycznym, wlew L-argininy powoduje zmniejszenie SBP aorty z powodu zwiększonego czasu odbicia fali.Ponieważ zmniejszenie SV nie występuje jednocześnie ze zwiększeniem czasu odbicia fali, Aix nie może się zmienić.Tak więc wolniejsze odbicie fali od tętnic obwodowych do aorty prowadzi do zmniejszenia SBP aorty.

w tym badaniu L-cytrulina zmniejszała PP aorty, ale nie miała widocznego wpływu na odpowiedź PP ramiennego na CPT. Wynik ten potwierdza tezę, że redukcja SBP i PP aorty z niektórymi lekami przeciwnadciśnieniowymi jest niedoszacowana lub nie jest wykrywana przez BP ramienne.23,33 nasze wyniki wykazały, że DBP ramienne i aorty nie zmieniły się pod koniec badania, co sugeruje, że skurcz naczyń tętnic obwodowych za pośrednictwem współczulnego podczas CPT27 nie jest modyfikowany przez L-cytrulinę. Ponieważ PP ma większy wpływ na SBP niż DBP, spadek odpowiedzi PP aorty na CPT można przypisać głównie atenuowanemu SBP aorty.

potencjalne ograniczenia tego badania obejmują niewielką wielkość próbki i brak pomiarów osoczowej L-argininy i funkcji śródbłonka. Możliwe, że nasze badania nie były zdolne do wykrycia znaczących zmian w odbiciu fali. Nie możemy zapewnić mechanizmu wyjaśniającego nasze wyniki bez L-argininy i miar funkcji śródbłonka. Niemniej jednak, badanie to wykazało, że 6G dzienna dawka doustnej L-cytruliny zmniejsza aorty SBP i PP odpowiedzi na CPT—dwa główne predyktory chorób układu krążenia.11,12 co ważniejsze,w przeciwieństwie do poprzednich badań,w których oceniano wpływ L-argininy na ciśnienie w ramieniu między 1 A 2 godziną po ostatniej dawce, 3, 5 wpływ L-cytruliny na ciśnienie w ramieniu i aorty zaobserwowano kilka godzin po ostatniej dawce w tym badaniu.

podsumowując, odkryliśmy, że 4-tygodniowa doustna suplementacja L-cytruliną osłabiała ramienne SBP, aorty SBP i aorty PP odpowiedzi na CPT. Zwiększony czas odbicia fali aorty przyczynia się do zmniejszenia odpowiedzi SBP aorty na CPT, co w konsekwencji przyczynia się do zmniejszenia PP aorty.

ujawnienie

autorzy nie zadeklarowali konfliktu interesów.

podziękowania

to badanie zostało wsparte przez College of Human Sciences Research Award i Bess Ward Honors Thesis Award. Jesteśmy wdzięczni NOW foods za dostarczenie suplementów.